MECP2綜合症候群

疾病简介

MECP2综合症候群为一严重的先天遗传性神经发展障碍疾病(neurodevelopmentaldisorder)，患者多为男性，特征为中至重度智能障碍，婴儿时期有肌肉张力低下、喂食困难、说话能力差或缺乏说话能力、渐进性痉挛(progressivespasticity)等问题，动作能力(如坐、走)发展亦较慢，某些患者会有发展倒退的情况；约1/3患者在没有辅助的情况下无法独立行走；约75%患者有反覆呼吸道感染问题，严重时可能致死；约50%患者25岁前即可能因反覆感染所导致的併发症或∕及神经症状恶化等原因致命。约50%患者有癫痫问题，以泛发性强直痉挛发作(generalizedtonic-clonicseizures)最为常见，亦可见失张性发作(atonicseizures)或失神性小发作(absenceseizures)，某些患者可能无法透过抗癫痫药物之治疗而获得改善。除了上述主要症状，亦有患者出现自闭行为、肠胃功能障碍等问题。虽然在不同家族的患者间发病情形会有差异(interfamilialphenotypicvariability)，但同一家族中的患者疾病严重程度通常相似。

患者需定期回诊，针对肌肉张力低下、喂食困难、感染、发展迟缓、语言、痉挛、癫痫、肠胃道症状等问题进行评估与检查，适时给予医疗介入；此外，患者需持续接受物理治疗来维持活动度，避免关节挛缩。

发生率

全球目前约有例个案报告，分别来自36个不同的家族。此症之带因率、发生率或盛行率未知，但研究统计在中至重度智能障碍男性之盛行率约为1%；估计在X染色体性联遗传所致之智能障碍个案中，约有1～2%为MECP2综合症候群患者。

病因学

MECP2综合症候群是因为X染色体长臂(qarm)上的基因片段扩增(duplication)，使得MECP2基因多了一个副本所致。此扩增的片段大小可为10万至90万硷基不等(～kb)，MECP2基因恰好位在此片段之Xq28位置。MECP2基因的功能为製造MeCP2蛋白(Methyl-CpG-bindingProtein2)，是维持大脑正常运作的重要蛋白质，其功能包括调节其它重要的基因。当MECP2基因製造出过多MeCP2蛋白，将无法适当调节其它基因之表现，导致脑中神经细胞功能异常，大脑因而无法正常活动，引发相关症状。

另一与MECP2基因有关的疾病──瑞特氏症候群(Rettsyndrome)则多为MECP2基因序列发生点突变或基因缺失突变所致。

遗传模式

此症为X染色体性联遗传，由于男性(性染色体XY)的X染色体只有一个副本，当此副本上的MECP2基因发生扩增突变时，就足以导致疾病；而女性(性染色体XX)则因为X染色体有两个副本，其中一个副本可能因X染色体之不活化(inactivation)特性而不表现，若仅一个副本上的基因发生突变，不一定会发病。少数女性个案发病的原因与X染色体之不活化受到阻碍有关，症状表现通常较轻微也较不一致。

大部分MECP2综合症候群患者导因于遗传，但仍有患者的致病原因为本身MECP2基因发生扩增突变，并非遗传而来。一般较常见的情况为，母亲是无症状的带因者，有50%的机率将扩增基因遗传给下一代，儿子有一半的机会为患者，女儿有一半的机会和母亲一样为带因者，而无论男女皆有一半的机率不会遗传到扩增的MECP2基因。

如果有此症之家族史，可应用胚胎著床前基因诊断或产前分子遗传诊断技术，提早釐清胎儿的患病风险。

临床特征

MECP2综合症候群患者出生时的生长评估(包括头围等)通常正常，但出生一周内可能随即发现因肌肉张力较低而导致的喂食困难，伴随胃食道逆流、生长不良、流口水情况异常等症状，有些患者因此需以鼻胃管灌食；随著疾病进展，需考虑胃食道抗逆流手术(fundoplication)或永久性胃造口，来改善进食问题，并预防食物误入呼吸道(aspirationoffluids)；此外，超过1/3患者可能会有严重便秘的情况。肌肉张力低下亦会导致动作发展迟缓，包括坐、爬、走等动作的发展时程，患孩会比一般孩子慢很多。患者的语言发展亦会严重迟缓，大部分患者(70%)甚至没有语言发展；有些患者一开始可能会讲几个字，但说话能力会随著疾病进展而逐渐退化。此症大部分患者为中至重度智能障碍，即使发展已迟缓，某些患者仍有发展倒退(developmentalregression)的情况，例如丧失有目的性的手部运用能力、说话能力、生活自理能力、活动能力等。

有些患者会有动作障碍问题，包括步态失调(ataxicgait)、间歇性无目的之舞蹈病状举动(choreiformmovements)，及手、头、舌头不由自主地徐动(spontaneouswrithingmovements)等；1/3患者无法在没有辅助的情况下独立行走。75%患孩会发生痉挛(spasticity)，好发于腿部；随著年龄增长可能渐渐出现关节挛缩的问题，长大后通常需依赖轮椅辅助行动。

有些患者可能会有轻微的颅颜外观异常，包括头型宽短(brachycephaly)、中脸部较凹陷(midfaceretrusion/hypoplasia)、耳朵较大、鼻梁较窄、轻微鼻孔上翻(upturnednares)等特徵。75%患者有反覆呼吸道感染问题(包括上呼吸道感染、肺炎、中耳炎、鼻窦炎等)，可能需要呼吸辅助之介入；其它形式的感染症亦可能发生。反覆的感染在严重时可能致命，大约50%患者在25岁前可能因严重的併发症而死亡。

约有50%患者平均在6岁左右始见癫痫发作，以泛发性强直痉挛发作最为常见，亦可见失张性发作或失神性小发作，神经电学检查(如脑波检查)通常没有特定表现，有些患者经抗癫痫药物治疗后亦无效果。临床上会注意到，此症患者癫痫的发作和严重程度，与神经症状之恶化有关，包括语言、手的运用及∕或步行能力的丧失。

其它可能发生的问题尚包括：胼胝体发育不全、脑室扩大、非特异性白质病变、小脑发育不全等，为透过脑部核磁共振检查可发现的非特异性神经放射影像表现；此外亦可能出现焦虑、手部固著行为(stereotypichandmovements)、对疼痛和温度的敏感度降低等自闭症特徵，及皮肤出现网状斑、膀胱功能障碍等症状。

诊断方法

临床症状评估:

严重智能障碍合併语言发展问题

早发型肌肉张力低下合併动作发展迟缓

渐进性痉挛(主要发生于下肢)

易受感染(以反覆呼吸道感染为主)──75%男性患者有此问题

癫痫发作──50%男性患者有此问题

其它症状(例如：自闭症特徵、肠胃功能障碍、轻微颅颜外观异常)

分子遗传检验:

透过染色体基因晶片分析(chromosomalmicroarray,array-CGH)、即时定量聚合酶连锁反应(qPCR,quantitativereal-timepolymerasechainreaction)或多重连接依赖式探针扩增(MLPA,multiplexligation-dependentprobeamplification)等分析技术，可侦测到患者的MECP2基因有0.3～4Mb(百万硷基)或更大片段的DNA扩增。当个案家族显见X染色体性联遗传模式之家族史，且表现相关临床症状，针测到MECP2基因扩增的可能性将会更高。少数症状较严重的患者(5%)可侦测到染色体Xq28位置有约8Mb以上的大片段扩增(duplication)，这类患者除了一般常见症状，亦可发现生长发育迟缓、头围过小(小脑症microcephaly)及泌尿生殖系统异常等问题。MECP2基因扩增的副本数(copynumber)与临床症状严重程度有关，曾有临床个案报告指出，MECP2基因剂量扩增至三倍(triplication)的患者，其症状表现更为严重。

治疗方式

临床评估:

检视患者的发展状况，并了解是否有癫痫发作和反覆感染之疾病史。

由神经内科医师进行完整的神经学检查及脑波(EEG)检查。

进行完整的神经心理评估，了解患者的智力程度，评估是否有行为问题。

针对婴儿，透过对哺喂情形的评估来了解其吞嚥障碍程度。

分析个案之家族图谱，找出可能的患者或带因者，提供详尽的遗传谘询。

症状治疗:

认知功能障碍：进行发展刺激及语言治疗。

痉挛性下半身麻痺(spasticparaplegia)：无特定治疗方式，建议由小儿神经科医师依一般临床治疗指引进行治疗。

癫痫：转介小儿神经科医师依常规给予抗癫痫药物治疗，并可视需要合併使用多种药物，但有些患者以药物治疗之效果不佳(medically-refractoryepilepsy)。

反覆感染：需即时使用抗生素治疗(尤其是呼吸道感染)，并完整施打疫苗。

肠胃功能障碍：例如哺喂困难、胃食道逆流、吞嚥障碍、假性肠阻塞(intestinalpseudo-obstruction,IPO)、便秘等问题，需适时转介肠胃科治疗。若食物曾误入呼吸道，须考虑进行永久性胃造口手术；进行尼森胃底折叠手术(Nissenfundoplication)则可防止胃酸逆流。

斜视或弱视需即早转介眼科治疗。

预防次发性并发症:

患者需定期接受职能治疗、物理治疗、语言治疗及行为支持，预防能力退化。在物理治疗方面，特别是伸展运动训练，可协助维持关节之活动度，预防续发关节挛缩，延缓行走障碍的发生。

若有呼吸道方面的问题，需即早介入治疗。某些有上呼吸道阻塞(upperairwaycongestion)或阻塞型睡眠呼吸中止症(obstructivesleepapnea,OSA)的患者，经腺样体切除术(adenoidectomy)及∕或扁桃腺切除术(tonsillectomy)后可获得改善。

定期回诊追踪项目:

成长与发展

神经科症状(尤其针对痉挛的发生)

癫痫发作、频率及患者对药物治疗的反应

感染之频率及类型

自闭症特徵

肠胃道症状

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