遗传痉挛性截瘫还是Krabbe病

随着科技的进步和医学的发展，你会发现，看病越多，误诊越多！可问题是，你经常误诊却不自知，因为“吾生也有涯，而知也无涯”嘛！当然，你也不必垂头丧气，大咖们尚没有一双火眼金睛，何况我等！误诊乃是常见现象，疾病很狡猾狡猾的，换个马甲我们可能就不认识。要降低误诊率，唯一能做的还是多读文献，勤奋学习，积累经验，明察秋毫……

患者男性，31岁，以“右侧下肢无力6年”门诊就诊。

现病史：患者于6年前始感觉右侧下肢乏力，走路变慢，逐渐加重，不能跑步，行走时右下肢拖曳，身体前倾易跌倒，劳累及快步行走时明显，无感觉异常，无上肢无力，无言语不利，无尿频尿急。

既往史：既往无特殊病史，家族中无类似发病者。

查体：神清，语利，记忆力、计算力、理解力及定向力正常，颅神经未见异常，双上肢肌力、肌张力正常，双侧上肢腱反射对称活跃，右侧下肢肌力4级，左侧下肢肌力5-级，双下肢肌张力略高，双侧膝反射亢进，双踝阵挛，双侧巴氏征阳性，双侧深浅感觉对称，闭目难立征阴性，颈软，克氏征阴性。

门诊遇到这样的患者，感觉还是比较简单。青年患者，隐袭起病，逐渐加重，主要表现为单侧为主的下肢无力，查体示明确的锥体束征，首先考虑遗传痉挛性截瘫（HSP）-单纯型嘛！只是患者一侧下肢无力为著，无尿急、感觉障碍等其它表现，为保险起见，建议患者行头核磁、胸核磁等检查除外获得性原因。

患者系外地患者，医院无数。当从容不迫的从背包中取出胸核磁时，我仍感觉诊断遗传痉挛性截瘫没啥问题：整个胸段脊髓是萎缩的，支持HSP。可当拿出头核磁时，我不敢再坚持下去，毕竟头核磁显示双侧内囊后肢、大脑脚、侧脑室后角周缘、胼胝体压部T2及Flair高信号不是HSP的常见表现，感觉更像肾上腺脑白质营养不良的影像学特点！因此建议进行基因检测明确诊断。

患者显然早有准备。不慌不忙又从挎包里拿出基因检测报告（见下）。嗨！原来是传说中的Krabbe病！

二代基因测序结果显示：患者GALC基因存在复合杂合突变，分别位于第16号外显子c.TC和第1号外显子c.GA，引起氨基酸变化p.LS和p.G57S，Sanger测序结果显示2个突变位点分别来源于母亲和父亲（见下），且均已有病例报道，为致病性变异。

建议进一步行β半乳糖脑苷脂酶（β-galactocerebrosidase,GALC）活性测定。

这次患者没有准备，但也残忍地拒绝了我—有点遗憾！

这应该是我出门诊以来见到的第一例典型的Krabbe病！之所以少见，可能由于该病主要见于小儿，更可能成人型的Krabbe病实在罕见，当然也可能先前的Krabbe病都当作是遗传痉挛性截瘫给误诊了—毕竟没有全部进行基因筛查！

Krabbe病，也称为球样细胞脑白质营养不良（globoidcellleukodystrophy，GLD），是一种罕见的常染色体隐性遗传的溶酶体贮积病，由于β-半乳糖脑苷酯酶（GALC）基因缺陷导致溶酶体内GALC缺乏，引起神经系统半乳糖脑苷脂沉积，继发产生鞘氨醇半乳糖苷毒性作用，造成中枢和周围神经广泛的髓鞘脱失、星形胶质细胞增生及大量多核巨噬细胞（球形细胞）浸润，引起一系列的临床表现。

Krabbe病根据发病年龄的不同可分为4型：1)早发婴儿型(3～6个月发病)；2)晚发婴儿型(6个月～4岁发病)；3)少年型(4～20岁发病)；4)成年型(大于20岁发病)。早发婴儿型约占85%~95%，临床表现为易激惹、哭闹不安、肌张力增高、快速进展的精神运动倒退，常在2~3岁内因感染、球麻痹死亡；后三型统称为晚发型，仅占全部GLD患者的10％，主要表现为进行性偏瘫或者四肢瘫、视力障碍等，病情进展相对慢，后出现癫痫发作、痴呆，临床表型异质性大，多于诊断后2~7年内死亡。

成年型GLD通常于30岁前发病，几乎所有病例均表现为慢性进行性的痉挛性截瘫或行走困难，下运动神经元受累相对较少。有下运动神经元损害者通常传导速度下降，与周围神经系统脱髓鞘一致。部分患者表现为不对称的肢体力弱和锥体束征，伴或不伴智能损害和癫痫发作；后期可出现视乳头苍白、弓形足、球麻痹等。肢体不对称的上、下运动神经元损害易被误诊为运动神经元病；也有报道早期不伴有中枢神经系统损害的孤立的周围神经传导速度下降。

绝大多数成人起病的Krabbe病患者头颅MRI有异常，但也有正常的报道。最常见的头颅MRI特点为锥体束一致性受累，从运动皮层经内囊后肢，延伸至脑干，T2相和FLAIR相高信号，脑白质也可弥漫性受累，以顶枕部较明显，胼胝体压部常受累，与肾上腺脑白质不良非常相似。国内报道的几粒Krabbe病影像学如下图所示。

GALC基因位于14q31，长度57kb，包含17个外显子和16个内含子，编码个氨基酸。基因转录后在溶酶体中修饰形成为成熟的半乳糖脑苷脂酶（galactocerebrosidase）。GALC酶被用于降解鞘氨醇半乳糖苷（psychosine）和半乳糖神经酰胺（galactosylceramide）（尚需SaposinA）。

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GALC酶活性缺乏，一方面残余的脑苷酯酶活性不足以用于髓鞘的折叠；另一方面，毒性的psychosine沉积，致中枢神经系统和周围神经系统的髓鞘形成细胞发生凋亡，引起脱髓鞘改变。而galactosylceramide沉积于小胶质细胞并使其活化，最终形成病理上的球样细胞。

关于对Krabbe病的认识，有三个重要的节点：

1.在年，丹麦神经病学家Krabbe描述该病的主要病理改变为脑白质内存在球样细胞，即多核巨噬细胞（源自小胶质细胞），以及广泛的脱髓鞘和胶质增生（见下图），此后该病以他的名字命名；

2.上世纪70年代初，Suzuki确定该病为GALC酶的遗传性缺陷所致；

3.上世纪90年代，Krabbe致病基因定位于14号染色体14q31，随后人类galccDNA被克隆。

Krabbe病的诊断主要依靠生化检测白细胞内半乳糖脑苷酯酶的活性。此酶严重缺乏(低于正常活性的5％可确诊)是诊断GLD的基础。正常人群中GALC活性变化范围很大，且酶活性的高低与患者临床严重程度不成比例。当然，GALC基因检测是Krabbe病诊断的金标准。对于晚发型，文献报道，c.GA突变最常见。

目前，Krabbe病尚无有效的根治方法，基因疗法、造血干细胞移植、酶替代等新方法在动物实验中已经取得一定效果，或许以后能为Krabbe病患者带来新的治疗希望。

对于诊断明确的Krabbe家系，可通过羊水细胞或胎盘绒毛膜上皮细胞内GALC酶活性检测或GALC基因分析进行产前诊断，避免有缺陷婴儿出生。用干血滤纸片进行酶活性测定已经在国外的一些国家广泛应用于疾病诊断及新生儿筛查。

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