中枢神经系统免疫抗神经元抗体相关的中
抗神经元抗体指的是一组作用于神经元的抗体。其中一类抗体靶向细胞内抗原如谷氨酸脱羧酶（glutamatedecarboxylase，GAD），另外一类抗体则靶向神经元表面和突触表面抗原如N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartatereceptor，NMDAR）、富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1（leucinerichgliomainactivatedprotein1，LGI1）等。这些抗体通常发现于某些特殊的中枢神经系统疾病如边缘叶脑炎、抗NMDAR脑炎患者的血清和（或）脑脊液中（表1）。抗神经元抗体的发现为许多中枢神经系统疾病发病机制的研究提供了新的视角，而且为这些疾病提供了新的治疗方案，在很大程度上改变了这些疾病的预后。因此，我们对这类抗体相关的中枢神经系统疾病的临床特征和相关抗体进行综述。
1边缘叶脑炎
边缘叶脑炎（limbicencephalitis，LE）是一种选择性累及边缘性结构（海马、杏仁核、下丘脑、岛叶及扣带回皮质等）的中枢神经系统炎性疾病，抗神经元抗体导致边缘系统和脑皮质同时损害。临床主要以急性或亚急性起病，经典的LE主要表现为精神障碍、记忆障碍以及癫痫发作。在LE患者血清和脑脊液中检测到多种自身免疫性抗体，且不同抗体类型的患者临床表现稍有不同，如LGI1抗体脑炎患者除典型LE的表现外，还可能出现面肩肌张力障碍性癫痫，并且常出现在典型LE症状之前，患者可出现睡眠障碍、神经性肌强直、自主神经功能障碍、疼痛及体质量减少等，肿瘤少见；接触蛋白相关蛋白2（contactin-associatedprotein2，CASPR2）抗体脑炎患者除典型LE的表现外还可有神经性肌强直、慢性神经病理性疼痛，约1/3的患者可伴有肿瘤，多为胸腺瘤；α-氨基-3-羟基-5-甲基4-异恶唑基丙酸受体（alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionicacidreceptor，AMPAR）抗体脑炎除典型LE的表现外，约70%的患者可伴有肿瘤，多为支气管肿瘤、乳腺癌或胸腺瘤，约50%的患者可合并其他自身免疫性疾病，如糖尿病、甲亢等；γ-氨基丁酸B型受体（gamma-aminobutyricacidBreceptor，GABABR）抗体脑炎患者癫痫常为其首发症状且较严重，约47%的患者可检出肿瘤，主要为小细胞肺癌。在LE患者中，较常见的抗体为NMDAR抗体、LGI1抗体、CASPR2抗体。另外，AMPAR抗体、GABABR抗体、接触蛋白2（contactin-2）抗体、代谢性谷氨酸受体5（metabotropicglutamatereceptors5，mGluR5）抗体也有报道。
2抗NMDAR脑炎
抗NMDAR脑炎是边缘性脑炎中一种特殊的类型，其症状往往较重。主要表现为精神症状、记忆力减退、癫痫发作、不自主运动和自主神经功能紊乱等。该病多发于年轻女性及儿童，50%以上的女性患者同时伴有卵巢畸胎瘤，儿童患者多不伴肿瘤。患者磁共振成像多数正常，只有约1/3的患者病灶在磁共振T2加权像和水抑制像上表现为颞叶内侧、胼胝体、皮层及皮层下非特异性高信号。典型的边缘系统异常信号并不多见。约30%患者脑电图可出现异常δ刷状波（extremedeltabrush），即在弥漫性高波幅δ慢活动的基础上叠加的节律性β活动，该特点可能是抗NMDAR脑炎的特征性脑电图改变。值得一提的是，Coban等于年报道了1例NMDAR抗体脑炎，患者并非表现精神障碍、癫痫发作、不自主运动等常见症状，而是表现类似路易体痴呆，表明NMDAR的分布范围、该抗体的致病机制和临床表现均有待进一步研究。
3自身免疫性癫痫（autoimmuneepilepsy，AE）
AE是在年日内瓦召开的第3届国际自身免疫学大会上首次提出的概念。指的是一组由抗体介导、急性或亚急性起病、癫痫发作为唯一或主要临床表现，血清和（或）脑脊液中能检测到特异性抗神经元抗体、抗癫痫药物治疗效果差而免疫治疗效果好的疾病。约1/3的AE仅表现为癫痫发作，另外2/3的AE除癫痫发作外，还可出现不同程度的认知功能障碍、人格改变、抑郁等症状，但癫痫常为其主要临床表现。与普通癫痫不同的是AE患者的癫痫发作可为多灶性并且较为多变，同一个体可出现多种形式的癫痫发作，抗癫痫药物往往效果较差，常需2种以上的抗癫痫药物联合使用。这类患者脑脊液或血清中往往可检测到不同的抗体，最常见的是LGI1抗体和GAD抗体。少见的有NMDAR抗体、CASPR2抗体和mGluR3抗体。抗体介导中枢神经系统损害的机制尚不明确，目前认为可能与多种机制相关。其中靶向神经元的CD8+T细胞可能直接导致神经元兴奋性异常，从而导致癫痫性发作以及其他神经精神症状。
4Morvan综合征
Morvan综合征是一种少见的中枢神经系统疾病，于年由Morvan首次描述。多以亚急性或隐匿性起病，可累及中枢神经系统、周围神经系统及自主神经系统。其中枢神经系统症状表现为严重失眠、幻觉、癫痫、短期记忆障碍，周围神经症状表现为神经性肌强直、痉挛、抽搐、神经病理性疼痛，自主神经症状表现为多汗、便秘、心率失常。
既往认为这种疾病是由于重金属或神经毒性物质引起，但近来发现，很多患者血清和（或）脑脊液中可检测到多种抗体，如CASPR2抗体和LGI1抗体，其中，CASPR2抗体多与神经毡（neuropil）相结合，该抗体阳性患者大多可检测到肿瘤，胸腺瘤多见，并且当该抗体为阳性时患者预后往往较差。而LGI1抗体则多与分泌抗利尿激素和食欲素的下丘脑神经细胞结合，因此多与低钠血症相关。此外，少数患者还可检测到甲状腺过氧化物酶抗体、乙酰胆碱受体（acetylcholinereceptorantibody，AChR）抗体、GAD抗体等多种自身免疫性抗体。同时多数患者可伴有重症肌无力，血浆置换及免疫治疗能够使症状明显好转。因此，目前认为该疾病是一种自身免疫性疾病。
5僵人综合征（stiffpersonsyndrome，SPS）
SPS也是一种少见的神经系统自身免疫性疾病，由Moersch和Woltman于年首次描述。多于30岁以后发病，最初为胸腰部脊柱旁肌强直，随后发展至下肢、腹直肌等部位。患者表现为躯干强直、僵硬、机械性步态、脊柱过度前凸等症状。患者病情在病程初期可在1周内甚至1d内出现波动，随后逐渐加重、固定，并导致患者弯腰和独立行走困难。症状在睡眠后可缓解。SPS的另外一个重要临床特点为发作性痉挛，有时为痛性痉挛，常为声音、触觉或情绪刺激所诱发，甚至会引发跌倒。患者常表现出焦虑、抑郁等症状。随着病情发展，患者跌倒频率逐渐增加并逐渐影响自主生活能力。患者可同时伴有胰岛素依赖型糖尿病、自身免疫性甲状腺炎、恶性贫血、乳糜泻等，用安定类药物治疗多有效。
此外，部分患者临床表现僵人综合征类似，但不够典型，称之为僵人综合征的变异型，如“僵肢综合征（stiff-limbsyndrome）”；“伴癫痫和肌张力障碍的僵人综合征（SPSassociatedwithepilepsyanddystonia）”；“伴神经眼科疾病的僵人综合征（SPSwithneurophthalmologicmanifestationssuchasautoimmuneretinopathy）”；“伴肌阵挛的僵人综合征（SPSassociatedwithmyoclonus），又称为“Jerking僵人综合征（Jerkingstiffmamsyndrome）”。
临床研究发现大部分SPS患者血清和（或）脑脊液中可检测到GAD抗体，抗体可能直接作用于选择性表达于GABA能神经元上的GAD亚型，导致GABA的合成受阻，从而对下运动神经元的抑制作用减弱，下运动神经元过度放电导致躯干强直、痉挛。在胰岛素依赖型糖尿病患者中也检测到该抗体，但其滴度往往远低于SPS患者。另外，约1%正常人及5%的其他神经系统疾病患者也可检测到该抗体。在SPS患者中，GABA受体相关蛋白（gamma-aminobutyricacidreceptor-associatedprotein，GABARAP）抗体、双载蛋白抗体、桥尾蛋白抗体、抗甲状腺抗体、抗胰岛细胞抗体等多种抗体也均有报道。
6PERM
PERM由Whiteley等于年首次报道，目前对于该疾病是否为SPS疾病谱中的亚型还是单独的一种疾病尚不清楚。该病多以亚急性起病，病情常迅速恶化导致患者死亡。除典型的SPS症状外，患者还有颅神经、脑干受累或出现长束征，表现为共济失调、眩晕、动眼神经麻痹、构音障碍、吞咽困难、肌无力、肌萎缩、腱反射消失等。此外还可出现自主神经紊乱，如大量出汗、心动过慢、呼吸不稳等，患者甚至可因自主神经功能紊乱导致死亡。
大部分PERM患者脑脊液和（或）血清中可检测到GAD抗体，自年，Hutchinson等报道了第一例甘氨酸受体（glycinereceptor，GlyR）抗体阳性的PERM综合症患者后，迄今已有多例报告，免疫治疗效果均较好。Balint等于年报道了3例PERM患者二肽基肽酶样蛋白6（dipeptidylpeptidase-likeprotein6，DPPX）抗体阳性，Koike等于年报道了1例同时患有胰岛素依赖型糖尿病的PERM患者，该患者GAD抗体、GlyR抗体和神经节苷脂GM1抗体均为阳性。
7小脑性共济失调（cerebellarataxia）
小脑性共济失调是相对常见的疾病，可以有很多原因引起。部分副肿瘤性及其他不明原因的患者血清和（或）脑脊液中可检测到抗神经元抗体如电压门控型钙通道（voltage-gatedcalciumchannel，VGCC）抗体、CASPR2抗体及mGluR1抗体。这些患者通常为急性、亚急性起病，表现为典型的小脑弥漫性损害症状和体征，如眩晕、构音障碍、头颈晃动、意向性震颤、小脑性语言、共济失调等。病情进展或恶化可出现脑和脊髓损害，如嗜睡、认知功能障碍、延髓麻痹、四肢无力、大小便障碍等。也可合并感觉性神经根神经病或Lambert-Eaton综合等。
8小结和展望
综上所述，抗神经元抗体相关的中枢神经系统疾病患者同时可以合并多种自身免疫性疾病，部分患者脑脊液和（或）血清中能够检测到其他自身免疫性抗体，表明这些疾病存在免疫功能紊乱的状态。临床上当怀疑患者为上述疾病时，应及时进行血和脑脊液相关抗体的检测，同时应积极应用激素冲击治疗、血浆置换或静脉注射免疫球蛋白等免疫治疗。随着检测方法的不断提高，新发现的抗体种类不断增加，同时也使抗神经元抗体相关的中枢神经系统疾病谱不断扩大。抗神经元抗体的发现不仅为许多中枢神经系统疾病发病机制的研究提供新的思路，更为这些疾病的诊断和治疗提供更有效的途径。
细胞与分子免疫学杂志年11月第32卷第11期
作者：彭安娇李静（医院神经内科）
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