肉毒毒素概述
肉毒毒素自年在美国被批准应用于临床至今已有20多年，对整形美容专业产生了越来越大的影响。近10余年来，注射用A型肉毒毒素的临床应用急速增长，已成为整形美容专业最常见的操作项目。从治疗例数上看，肉毒毒素注射在所有整形美容操作项目中位居第一。据美国整形外科医师学会(AmericanSocietyofPlasticSurgeons，ASPS)的统计数据显示，年美国ASPS注册医师操作的肉毒毒素注射例数为0.79百万例，而年已经达到6.32百万例，上升了%，且仍在持续快速増长之中。作为—个新兴的治疗手段和技术，肉毒毒素的生物医学知识和临床应用方法亟待各位医师去学习和完善。
一、肉毒毒素的发现和发展史
肉毒毒素(botulimmitoxin)是由厌氧的肉毒梭菌(属于梭状芽孢杆菌属的一种)产生的一种细菌外毒素，是已知最毒的微生物毒素之一，它能引起死亡率极高的以神经肌肉麻痹为特征的肉毒中毒。它与肉毒素(英文名称为creatoxin或kreotoxin，又称尸碱，是肉类食物中的微生物产生的一种碱性毒素，常引起肉毒素中毒，表现为严重的肠胃炎，常由沙门菌、梭状芽孢杆菌、葡萄球菌、链球菌或类似的微生物引起)截然不同，两者不能混淆。根据毒素抗原的不同，肉毒毒素分为A、B、C、D、E、F和G七个型，C型中尚有C1和C2两个亚型。除C2型是细胞毒素以外，其余均为神经毒素，其中以A型毒力最强。目前用于临床治疗的主要是A型肉毒毒素(botulinumtoxintypeA)。
关于肉毒毒素引起的食物中毒在年前就有记载。?年德国医师Kerner首先描述了食源性肉毒中毒的临床症状和体征，严重的中毒者会在全身肌肉(尤其是呼吸肌)麻痹后窒息而死。他在总结了其肉毒毒素研究和实验的基础上，提出了利用肉毒毒素治疗肌张力障碍和自主神经紊乱性疾病的原始想法。年比利时医师Ermengen则从一次肉毒中毒的暴发流行中在可疑食物和尸体中分离出了致命的肉毒梭菌及其毒素。年美国的Sommer博士首先提取了粗制的A型肉毒毒素。世界著名肉毒毒素专家、美国陆军研究所的Schantz教授在此基础上进一步将A型肉毒毒素纯化，并于年制成肉毒毒素结晶，为其临床应用打下了坚实的基础。
20世纪70年代，美国旧金山眼科研究所的ScottA.B.博士从肉毒中毒患者最早出现眼症状且缓慢恢复中得到启示，首先设想将肉毒毒素用于眼科疾病的治疗，并在动物实验基础上将其逐步应用于斜视、眼睑痉挛的治疗，此后又扩展到面
肌痉挛、痉挛性斜颈、肢体肌张力障碍等的治疗，都取得了良好效果。年12月，美国食品和药物管理局(FDA)首先批准A型肉毒毒素为临床治疗药物，使之成为世界上第一个用于临床的微生物毒素。我国兰州生物制品研究所于年开始进行肉毒毒素的研制、生产和临床试验，年10月获得卫生部新药书，年2月得到准字号，是继美国、英国后第三个能生产该制品的国家。
加拿大温哥华不列颠哥伦比亚大学的JeanCarruthers在年用A型肉毒毒素治疗眼睑痉挛时意外发现它的皮肤除皱作用，年便与其丈夫AlastairCarruthers—起将其引入美容领域，先从眉间纹开始，然后扩大到鱼尾纹、额横纹等的治疗研究，取得了满意的效果；年作了首次报道，年又发表了权威性综述，成为肉毒毒素用于美容的创始人。此后，肉毒毒素除皱法在北美、西欧得到逐步推广，特别是好莱坞影星们使用后更加漂亮、年轻，使A型肉毒毒素在美国美容界风靡开来，并波及全世界。有关资料报道，在2年4月15日美国FDA批准Botox(保妥适)用于美容除皱后，A型肉毒毒素注射美容的年增长率高达%，是其他除皱方法远不能及的。有关专家乐观地预测，A型肉毒毒素注射将成为21世纪美容除皱的主要方法。中国用于美容除皱的肉毒毒素制剂经多年临床试用，也终于在年3月11日由CFDA批准。
迄今为止，国内外已将肉毒毒素用于涉及眼科、神经科、康复科、整形外科、皮肤科(如多汗症、美容)等领域的50余种病症的治疗，被誉为“20世纪90年代神经药物的一大进展”。
二、肉毒毒素的结构
(一)肉毒前体毒素的结构和特性
在自然状态下或人工培养基中，肉毒毒素通常以一种复合体的形式存在，即神经毒素和血凝素或非血凝素蛋白的复合体，又称肉毒前体毒素(progenitortoxin)，见图4-1A。目前国际上流通的三种A型肉毒毒素制品都是这种复合体。像许多生物活性蛋白一样，肉毒毒素的生物活性与它的空间形态结构有关，血凝素在保持毒素的三维结构及稳定性上起着重要作用。肉毒毒素很容易在40℃以上的环境中发生热变性，特别是在减性条件下，空气-液体界面形成的气泡能引起神经毒素的伸展和形状的改变，从而使毒素溶液失去毒性；在有氮气和二氧化碳的环境中，毒素也能发生变性；稀释至过低浓度(如ng/ml)能使神经毒素的稳定性降低，只有用含其他蛋白(如明胶、牛或人血白蛋白）的缓冲液(PH6.8或更低)稀释才能防止。
(二）肉毒神经毒素的结构和特性
用半乳糖作为配基的亲和层析或SP-sephadex、CM-sephadex的氯化钠梯度离子交换层析，能使肉毒神经毒素从肉毒前体毒素中分离出来。各型肉毒神经毒素具有相近的分子量，即kDa左右，它们的特异毒性或纯度一般为?
LD50/mgpr。
现已公认，任何型肉毒毒素的毒性成分都是作为单一多肽链被产生的，但蛋白分解酶(不管是内源性的还是外源性的)能把毒素切割为双链而显示其毒性。肉毒毒素分子开始被合成为单链，进而被切割为二硫键联结的双链，其中L(轻)链
(氨基酸1?)作为锌肽链内切酶，其蛋白分解活性集中于氨基末端；而H(重)链(氨基酸?)具有胆碱能特异性，能促进轻链运转，从而通过核内体膜。被切毒素的两个多肽链之间至少有一个二硫键联结，二硫键的作用在于维护毒素的完整性及毒性。还原剂如巯基乙醇、DTT(dithothertol)、SDS或尿毒素等能将二硫键还原，使被联结的双链彻底分离成分子量为lOOkDa的H链(重链)和分子量为50kDa的L链(轻链）,见图4-1B。被彻底分离的两个链是无毒的。若按等分子比例(即1:1的克分子)或重量之比(即L:H=1:2)通过透析性再氧化，则能恢复其毒性的40%，说明除了组分外，两个链的特异性排列或空间位置在肉毒毒素的毒性维持上具有很大的作用。
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