痉挛性斜视A型肉毒杆菌毒素在肌张力障碍疾病中的运用

A型肉毒杆菌毒素在肌张力障碍疾病中的运用

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概述

近年来，A型肉毒杆菌毒素（BotulinumtoxinA,BTXA）愈来愈广泛地应用于脸部肌肉痉挛性疾病、斜视、斜颈、书写痉挛、美容和祛皱、和喷门失缓慢症的医治中。很多医生及研究人员对其适应证、疗效、副作用和神经肌肉的组织学改变进行了深入的研究。在医治脸部肌肉肌张力障碍方面，BTXA为医治此类疾病提供了一种新的、简单、易行的医治途径。特别是对Meige氏综合症、去除眼部皱纹的医治提供了一种非常有效的方法。在眼外肌疾病中，尤其是初期的第六颅神经麻痹，及其它麻痹性斜视中，A型肉毒杆菌毒素注射提供了一个新的、初期的医治途径。与手术联合，可能成为这一类疾病的最好的医治方案。对小角度斜视，术后的改正不足或改正过度，废用性斜视和手术预后不肯定或不适宜手术的病人也可作为手术的替换疗法。与其它的医治方法如手术、酒精封闭、神经营养药物等方法进行比较，A型肉毒杆菌毒素对面肌痉挛的医治可能在短期内取得稳定的结果其实不理想，但对严重脸部肌张力障碍以至于影响日常生活的病人，和对初期不能手术的如麻痹性斜视病人可作为减轻症状、避免挛缩、恢复基本生理功能的措施进行运用，通过重复注射控制药物剂量和注射间期逐渐到达其医治目的。A型肉毒杆菌毒素对初期痉挛性斜颈的疗效较为肯定，通过反复注射医治基本上可以到达治愈的目的。长时间痉挛性斜颈并伴随肌腱纤维组织增生的病人尚需结合手术医治，才能到达治愈目的。

第一节肉毒杆菌毒素的药理及运用

1、肉毒杆菌毒素的结构与生物学特性：

肉毒杆菌毒素是革兰氏阳性厌氧芽胞肉毒杆菌在繁殖进程中产生的一种外毒素，依其毒性和抗原性的不同，分为A—G7型。它是一种嗜神经毒素，常引发人畜、禽鸟的食物中毒即肉毒中毒，lμg即能置人于死地。

A型肉毒杆菌毒素（BotulinumtoxinA,BTXA）是在微生物毒素中毒力最强的一种毒素。它是一种蛋白质毒素，其分子量为道尔顿，是单一多肽链结构。BTXA毒力强、稳定，易于生产、提纯和精制，因此最早被用于实验研究及临床。其结晶体，也还是血凝素与神经毒素的蛋白复合体(分子量为90万)；血凝素在保持其三维结构及稳定性上起重要作用。BTXA于nm处有最大的紫外线光吸收，在酸性环境中稳定，结晶状态，低温下保存可达年，而室温下数月内或碱性溶液中数小时便可分解失效。空气-液体界面构成的气泡能引发神经毒素的舒展和形状改变，而致毒素失去毒性。在氮气和CO2的环境也能使之产生变性。稀释至过低浓度(如lng/ml)也使其稳定性下降。

各型肉毒杆菌毒素神经毒素均由一条单一的多肽链组成，具有相近的分子量(约15万)，通过内源或外派性的蛋白水解酶将其切割为双链而显示其毒性。这个激活进程最少触及两个环节：（1）裂解为两个不同的片断，分子量10万的重链(H链)和分子量5万的轻链（L链），通过二硫键相连；有三个主要的功能区域，即受体结合位点(H链梭基端)、通道构成区域阳链氨基端)和内在毒性部位（L链）。（2）H链或L链氨基端的修饰，神经毒素的氨基酸序列比较表明，各型毒素之间有明显的同源性，特别H链的氨基端；且全部L链具有锌肽链内切酶特点的组氨酸基调

2、肉毒杆菌毒素的作用方式与药理机制：

肉毒杆菌毒素选择性地作用于外周胆碱能神经末梢，抑制刺激性及自发性乙酰胆碱(ACh)的量子性释放；在神经肌肉接头的作用最强，一般不能通过血脑屏障，其可能的作用机理为：①高度选择地结合于神经终末；②通过受体介导的细胞吞噬作用进入靶细胞；③L链进入细胞浆致使突触前终末的功能障碍。7型BTX的分子量、结构类似，但生化及电生理研究表明其效率和细胞内靶物不同。例如A型对微终板电位发放频率的抑制程度重于其它型；A型还可引诱神经肌肉接头的侧支芽生，而D型则不能。提高细胞内Ca++水平的实验条件，如高频重复电刺激、低温等，可部份对抗肉毒杆菌毒素的作用；对A、E型来讲，增加的递质释放频率是同步的，但对B、D、F型来说,则引发非同步的释放。现已证实各型神经毒素L链均为锌肽链内切酶。各自裂解一种细胞内蛋白，从而影响Ach囊泡从胞浆至胞膜的转移。A、E两型可干扰SNAP25(synaptosomeassociatedprotein,使突触膜与细胞膜融会的蛋白复合体之一)的功能；D、F型干扰VAMP(synaptobrevin，突触囊泡膜蛋白的一种)的功能；B型作用于一样靶物的不同位点；C型则裂解HPC-l(syntaxin．轴索和突触膜蛋白的一种)。肉毒杆菌毒素对Ach量子性释放的阻滞作用可持续数月。突触Ach传递通过以下途径可以恢复；关键的突触前蛋白的逆转或轴突末端芽生与同一肌纤维产生新的突触联系。

3、TXA的免疫反应：

肉毒杆菌毒素在体内注射可产生抗体。资料表明以5μg的大剂量的类毒素免疫人，可在2/3的人中产生可测定的抗毒素，而微小的剂量产生的抗毒素则不能测出。每lIU抗毒素中和LD50的BTXA，而每毫升血清中的抗毒素如〈0.00lIU则不能测出。

一般认为用于医治眼睑痉挛和面肌痉挛的BTXA的剂量低于免疫系统的辨认阈值，医治斜视的用量则更低。另外毒素在制备进程中可能己有部份失活，因此抗原负荷量较在以LD50的资料基础上计算的出来的要高。对肉毒杆菌毒素在人体的免疫负荷量尚为一末知数，估计在52-U之间。

临床有报告随注射次数增加，机体对毒素的反应逐步减弱，推测可能是重复注射产生的抗体而至的。在因痉挛性斜颈屡次注射总量超过U的病人中可查到抗体，并在医治3年以后仍有%的病人可测出抗体。在1年内注射肉毒杆菌毒素总量小于U病人有4%有抗体，大于U则%的病人有抗体，呈1剂量依赖情势。在医治痉挛性斜颈时有些病人初次注射反应良好，以后的注射反应减低，其中35.7%的病人有肉毒杆菌毒素的抗体。而在反应良好的病人中则无抗体。这些资料提示毒素的蓄积可能是产生抗体的因素，小剂量长时间投药亦有可能产生抗体。因此在医治需要较高剂量的疾病时有必要制定一个方案以避免免疫反应影响医治效果。

对已产生抗体的病人可改变使用毒素的血清类型。F型肉毒杆菌毒素在实验研究中可用于对A型内毒杆菌毒素产生抗体的病人，有70%可获成功，效果和并发症类似A型毒素，但持续时间更短。B型内毒杆菌毒素正在研究中，显示可产生类似A型毒素的可逆的局部去神经作用。它的独特的氨基酸顺序使之可能在对肉毒杆菌毒素其它血清型产生抗体的病人中有用。

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