肉毒毒素在康复医学科的临床运用

肉毒毒素在康复医学科的临床运用

李放1,,3

主任医师；1医院康复医学科，上海市乌鲁木齐中路1号，；医院静安分院康复医学科；3医院康复医学科

1、肉毒毒素临床运用的历史和现状自发现肉毒毒素（botulinumneurotoxin,BoNT）到将其用于医治领域的进程已百余年，医治开端是上世纪70年代AlanScott用BoNT医治斜视猴[1]。以后数10年内，神经内科、整形科和康复医学科等各科医生，通过不断尝试和验证，逐步将其医治范围扩大，触及疾病或问题包括：肌张力障碍、偏侧面肌痉挛、腋汗症、皱纹成人肢体痉挛状态、儿童脑瘫痉挛状态、多涎、偏头痛、逼尿肌过度活动等[1]。这类范围的扩大，是建立在BoNT药理学及疾病病理生理学基础上的。BoNT可以阻滞躯体运动神经和自主神经的乙酰胆碱释放，也可以作用于感觉神经，抑制P物资、谷氨酸等疼痛介质的释放和传递[1]。极少有药物能像BoNT这样获得跨多个学科的临床疗效。国内自上世纪90年代起，万新华、胡兴越等率先将BoNT用于眼睑痉挛、偏侧面肌痉挛和颈部肌张力障碍等神经科疾病范畴。稍后，康复医学科医生开始使用BoNT，较先展开且主要的医治领域，是成人和儿童的痉挛状态。

为提升BoNT相干医疗服务水平，国内康复医学界同仁一直在不懈努力。康复医学科和神经内科同仁合作，已完成一项大型多中心随机对比Ⅲ期研究（及后续开标研究）探讨BoNT（保妥适）医治上肢痉挛状态的疗效和安全性[]，并正在进行一项类似的BoNT（衡力）疗效和安全性Ⅲ期研究,这些研究代表了国内康复医学的药物临床研究水平。励建安等于年和年前后两次组织发表了《肉毒毒素医治成人肢体痉挛状态中国指南》[3—4]，该指南反应了目前专家们的共鸣。李铁山、窦祖林等出版了多部相干译著和专著[5—6]，为注射技术的提高提供了参考。杨卫新、徐开寿、燕铁斌、廖利民等关于逼尿肌括约肌失调和、儿童脑瘫痉挛状态和逼尿肌过度活动的相干SCI论文[7—9]，代表了目前国内康复医学的BoNT临床研究水平。

、应用于成人肢体痉挛状态目前约有54个国家或地区批准BoNT使用于成人肢体痉挛状态，其中主要为上肢痉挛状态。较多循证医学证据显示,BoNT可以改良上肢痉挛状态的被动功能（如易于护理），但在上肢主动功能的改良方面（由患手完成任务），证据不充分或存在矛盾[10—11]。推测其中的缘由可能是：①成人肢体痉挛状态变异大，给予一样的医治（暴露）因素，未必能收到一样满意的主动功能改良效果；②相当一部分痉挛状态是无需医治的，随机对比研究常常不能辨别临床实际医治目标（触及ICF三个层面）和痉挛状态的关系（即痉挛状态和功能不一定有关）。

相对前瞻性的随机对比研究，目标导向（如易化伸指、行走）的回顾性医治研究也一样值得重视。由于目标导向因人而异，能充分发挥了医疗的长处。从理论上讲,BoNT可以下降注射肌的被动活动阻力，易化其牵伸和延长，有利于减轻痉挛性共同收缩，易化拮抗肌活动。BoNT易化脑重塑，和改良感觉传导的作用，得到了功能影象学和电生理研究的支持（尚不完善）。因此，推测BoNT可以改良上肢痉挛状态患者主动功能的条件须包括：①拮抗肌存在有意义的随便运动，而暂时被痉挛状态的原动肌掩盖；②以削弱原动肌为代价，而新建立的原动肌-拮抗肌平衡，存在学习-脑重塑-实用的可能性；③原动肌痉挛状态是主动功能障碍的重要缘由。

BoNT是局灶和多灶性痉挛状态的优选医治方式，但在其他医治方法无效或不能耐受时，也可以斟酌在区域性痉挛状态的重点问题上使用BoNT，而这可能会产生一次性BoNT剂量过大的问题。虽然临床研究显示，医疗剂量的BoNT安全性良好且BoNT以局部作用为主，但它仍可以弥散至远隔部位[1]。超出既往研究剂量或说明书剂量上限的研究在进行中，因此，对区域性痉挛状态大剂量使用BoNT需格外谨慎。下降稀释浓度和小剂量贴近终板注射有利于减少弥散，而药物改进或许是安全增加剂量的另外一条途径。

BoNT注射技术曾是受争议的问题。首先，虽然徒手注射仍较多展开，但应当认识到引导注射技术远较徒手注射可靠，由于即便是注射专家，也不一定保证能注射准腓肠肌这样的大肌肉[13]。其次，与其争执哪种引导技术更好，不如先分析其各自的优缺点。电刺激适用于瘫痪明显的痉挛肌，因瘫痪肌不易经主动收缩发放肌电而被肌电图辨认。电刺激的缺点是难以辨别某些协同肌（如大腿收肌），也没法判断痉挛发放。肌电图是注射信心的来源，听到针尖痉挛声音发放，常常注射后会有不错的疗效。但被动牵伸痉挛肌来发放肌电的方式，容易引发误判（如牵伸屈腕肌时也在牵伸屈指肌）。超声波为形态学引导，优势主要在于辨认某些深层部位（如髂腰肌、颈长肌）、腺体和内脏括约肌。超声波引导的短板是没法判断痉挛发放。另外，使用哪种技术（单独技术或复合技术），还要根据医生自己的习惯来决定。

3、应用于康复医学科的其他问题目前约有61个国家或地区批准BoNT使用于痉挛性脑瘫。在痉挛性脑瘫中，可使用BoNT医治马蹄足,也可用于痉挛性的屈膝、屈髋和髋内收畸形[14]。之前的一般共鸣是岁以上的儿童可使用BoNT，但由于儿童有生长发育的特殊性，而痉挛状态可能对组织发育产生不可逆的影响（如脑瘫造成的髋发育问题），因此,了解岁前患儿使用BoNT的必要性和安全性就凸显了临床意义。如展开此项研究，回顾性资料更加实用。美、英、加等国家批准BoNT使用于逼尿肌过度活动[15]。在已知膀胱高压及口服M受体拮抗剂无效（或不能耐受）的情况下，应当推荐患者经膀胱镜注射BoNT。下降膀胱压力时是不是会造成尿潴留，是值得重视的问题，尤其是对有反射性排尿能力的患者。

多涎是康复医学科较常见的问题，可见于脑瘫、生长发育迟滞、帕金森病和卒中等，可影响外观、伤害口唇皮肤，并可能造成吸入。将BoNT注射于腮腺和下颌下腺，可减少腺体分泌并带来一些好处[16]。需认识到的是，多涎可能源于吞咽障碍，而非腺体分泌增加，因此评定和改良吞咽问题，应置于更重要的地位。

BoNT可能对带状疱疹神经痛、糖尿病性神经痛和雷诺病伴肢体疼痛有效[15，17]。这可能是由于BoNT可同时作用于自主神经和疼痛递质。而BoNT对偏瘫肩痛疗效报导不一，可能是出于偏瘫肩痛的病因问题。BoNT较合适用于严重的肩内收内旋痉挛状态伴肩痛。如判断偏瘫肩痛主要源于炎性损伤，应暂不斟酌BoNT。

在分娩性臂丛神经损伤患儿存在背阔肌、大圆肌过度共同运动时（我们发现肩胛下肌也有这种情况）,BoNT可先于肌肉切断或移位术来平衡肌力[18]。但需认识到，患儿的畸形或运动功能缺点并不是仅由过度共同运动造成，某些肌肉的软瘫（如前锯肌）更加关键。

BoNT注射也出现在康复医学的其他领域。如抑制瘢痕（可能与BoNT可抑制成纤维细胞中α平滑肌肌动蛋白及肌球蛋白-Ⅱ表达有关）、增进压疮愈合。相信随着康复医学的发展，BoNT会愈来愈发挥出它应有的影响力，而扩大临床运用的条件是更多地了解疾病本身，及精确z价BoNT的影响。

参与文献

[1]tulinumtoxin:Therapeuticclinicalpracticescience[M].Philadelphia：SaundersElsevier,.1—.1

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