青少年型Krabbe病的临床影像学特点
Krabbe病也叫球样细胞脑白质营养不良或半乳糖脑苷酯酶贮积症,是一种罕见的常染色体隐性遗传的溶酶体贮积病,因体内缺乏β-半乳糖脑苷酯酶(GALC)所致。根据发病年龄,该病可分为婴儿型、晚发婴儿型、青少年型及成年型4种类型,其中青少年型患者更为罕见,目前国内尚未见青少年型Krabbe家系报道。
本研究报道经酶学证实的青少年型Krabbe病一家系的临床及影像学特点,以提高临床对本病的认识。
男,20岁,因“双下肢进行性行走困难15年”于年8月收治于本科。
患者于15年前(5岁)开始无明显诱因开始出现双下肢进行性行走困难,表现为行走缓慢、费力,上下楼梯困难,跑步时常摔倒。
8年前开始出现视物重影,双眼向左侧视时明显。
2年前曾在外院查头颅MRI示左侧中央前后回皮质下小片状异常信号影。
发病至今无四肢麻木、肌跳,无头晕、眼睑下垂、言语不清、吞咽困难等。
入院时患者仍能缓慢行走,生活尚可自理。既往体健,足月顺产,无窒息、高热惊厥等。家族中无近亲婚配史。
体格检查:心肺腹查体无特殊。
神经系统检查:意识清楚,查体合作,记忆力、理解力稍减退,左眼内收位,外展受限,右眼活动灵活,双眼向右侧凝视时偶见水平性眼震。双侧瞳孔不等大,左侧直径约4mm,直接、间接对光反射消失;右侧3mm,对光反射灵敏。双上肢肌力Ⅴ级,双足背曲肌力Ⅲ+级,余下肢肌力Ⅳ级,双上肢肌张力正常,双下肢肌张力增高。双侧跟-膝-胫试验难以完成。双侧肱二头肌反射(+),肱三头肌反射(+),双侧膝反射(+),踝反射(+),髌阵挛(-)、踝阵挛(+)。左侧Rossolimo征(+)、Babinski征(+);右侧Oppenheim征(+),弓形足。
入院后查血、尿、便常规、甲状腺功能5项、生化、肝肾功能、风湿3项、免疫8项、血管炎5项、梅毒、HIV、贫血6项均正常。CSF检查示压力mmH2O,WBC3.0×/L,微量总蛋白:mg/L,糖及氯化物正常。
EMG:四肢周围神经源性损害。腹部超声检查未见明显异常。
头颅MRI示：左侧中央回区皮质下白质、双侧皮质脊髓束病变(图1)。
颈椎MRI示颈椎欠稳。胸椎MRI平扫未见明显异常。
图1：先证者头颅MRI示脑白质病变,累及双侧锥体束(箭头所示)
家系调查：见图2。患者家系共3代15人。先征者的姐姐(Ⅲ3)现年22岁,自4.5岁开始反复出现癫痫发作,伴进行性行走困难及智力减退。现卧床为主,需在家人的扶持下才能缓慢行走,日常生活如洗澡、进食等完全不能自理。先证者的哥哥及父母均无异常表现。医院伦理委员会审核通过,取得家系3位成员(Ⅲ2、Ⅲ3、Ⅲ4)的知情同意后,各抽取外周血4ml医院内分泌实验室进行GALC酶活性检测。结果示先证者(Ⅲ4)GALC酶活性为4.4nmol/(mg·17h),先证者的姐姐(Ⅲ3)为3.9nmol/(mg·17h),先证者的哥哥(Ⅲ2)为33.9nmol/(mg·17h)[正常值参考范围18~75nmol/(mg·17h)]。家系调查提示常染色体隐性遗传。图1：Krabbe家系谱图
Krabbe病由于体内GALC基因缺陷导致溶酶体内GALC缺乏,引起半乳糖脑苷脂大量沉积于脑内,继发产生毒性作用,造成中枢及周围神经系统广泛髓鞘脱失、胶质细胞增生以及广泛的多核巨噬细胞浸润,从而引起一系列的相应临床表现。Krabbe病的诊断主要通过检测白细胞内半乳糖脑苷酯酶的活性。本家系的2例患者外周血的GALC明显降低,结合病史,诊断Krabbe病明确。
依据发病的年龄,Krabbe病分为4种类型,其中青少年型的发病年龄为3~8岁。本家系的2位姐弟患者起病年龄分别为4.5岁及5岁,故归为青少年型。本病属于罕见病,国外报道的发病率约为1/,而国内该病缺少相关的流行病学资料,仅有少数散发的个案报道。本研究所报道的青少年型Krabbe病家系在国内属于首次报道。
青少年型Krabbe病的主要临床表现为进行性的偏瘫或四肢瘫、视力障碍,病情进展相对缓慢,约20%的患者合并周围神经损害;后期常出现癫痫发作和痴呆,但具有明显的表型异质性。
本家系的先证者以进行性行走困难为主诉,查体可见双侧锥体束的损害,有家族史,在诊治初期首先考虑为遗传性痉挛性截瘫的可能,然而行相关的基因检测却未发现异常的基因突变。此外,约半数的患者CSF检查可出现蛋白升高现象。本例患者的EMG提示周围神经病变,CSF提示细胞-蛋白分离现象,故也曾考虑是否存在慢性Guillain-Barré综合征的可能,给予甲泼尼龙冲击治疗无效。
影像学检查为Krabbe病的诊断提供重要的参考依据,患者头颅CT可在早期表现为双侧丘脑、小脑、放射冠等处出现对称性高密度影,随着病情进展,可见弥漫性脑白质病变。相比头颅CT,头颅MRI能更清晰显示病灶。早期可见小脑白质、内囊后肢及小脑核团的异常长T2信号,后逐渐扩散至大脑深部白质长T2信号,常见于顶叶,可扩展至内囊后肢或胼胝体压部。
本例患者早期头颅MRI仅表现为皮质下的异常信号影,随着疾病的进展,累及双侧锥体束,符合Krabbe病的典型头颅MRI改变。故临床上见到以行走困难为主诉,头颅MRI提示累及双侧白质的病变,尤其是锥体束一致性损害,需要注意排除本病的可能,可进行GALC酶活性的检测以明确。本病属于常染色体隐性遗传病,家系中先证者及其姐姐发病,父母表现正常。根据遗传学规律,本研究推测先证者父母均为该致病基因的携带者,可惜的是该家系成员拒绝GALC基因的检测。
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