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1.肉毒毒素的结构肉毒毒素以KD复合体的形式存在（图1.1），由衍生毒素或神经毒素（7s，KD）和非毒性成分（≥7S的血凝素或非凝集素蛋白）组成。后者具有保护神经毒素稳定的作用。影响结构的稳定性因素包括：热变性、碱性条件、空气/液体界面形成的气泡、氮气/二氧化碳、稀释至过低浓度。神经毒素由1个重链和1个轻链组成（图1.2）。
图1.1肉毒毒素的结构
图1.2神经毒素的组成
2.肉毒毒素的作用机制
神经毒素的重链与靶位受体结合，促进轻链内转；轻链为锌肽链内切酶，A、E型切断突触相关蛋白（SNAP-25），B、D、F、G型切断突触囊泡膜蛋白（VAMP），C1型切断突触融合蛋白（Syntaxin），通过阻滞运动神经末梢乙酰胆碱的释放达到松弛肌肉的作用（图1.3、图1.4）；通过阻止自主神经节后纤维的乙酰胆碱释放（如支配腺体的自主神经）来抑制腺体分泌，如汗腺、唾液腺；肉毒毒素通过阻止局部P物质（疼痛递质）等的释放，达到止痛效果（图1.5）。
图1.3
肉毒毒素的作用机制1
图1.4肉毒毒素的作用机制2
图1.5肉毒毒素的作用机制3
3.疗效肉毒毒素局部注射入靶组织后，可快速减轻或缓解肌肉痉挛、自主神经功能亢进或疼痛相关症状，根据注射的肌肉大小或不同靶组织，疗效多在治疗后第2天至2周产生，1个月左右达到高峰。肌肉和疼痛相关症状的疗效多持续3~6个月，腺体相关症状持续6~12个月。多数患者需重复注射以巩固疗效和持续的功能改善。如疗效不足或持续时间短于3个月，下次注射需考虑增加剂量；反之发生较严重副作用则需要减少剂量。
4.肉毒毒素的安全性以保妥适为例，根据动物试验推算，人半数致死量为0.1~1.0ug，相当于~0U（小白鼠致死量）。注射途径最为敏感，气溶胶吸入途径次之，消化道摄入最次。如保妥适U相当于0.3%人吸入致死量和0.%口服致死量。所以选择正规的肉毒毒素制剂和推荐治疗剂量具有足够的安全范围，可以避免全身中毒。我国现有的制剂（保妥适）推荐首次最大用量≤U，衡力≤U，相当于50kg的人，6U/kg体重的用量；12岁以下儿童的安全、有效剂量尚未确定。少有局部注射后数小时或数天后出现全身轻度流感样症状，如全身乏力、恶心、食欲减退，持续数小时或数天，机制不明。部分注射相对高剂量的患者会有口干和消瘦的症状。罕有过敏反应。局部副作用与注射靶组织剂量过大或药物误注射到或弥散到邻近组织有关，持续数天至数周。精准的靶组织定位，选择合适的毒素制剂和剂量可避免或减少、减轻毒副作用的发生。治疗过程中机体产生肉毒毒素抗体的情况较少见，部分发生继发性肉毒毒素疗效下降，注意避免过高单次治疗剂量（保妥适或衡力U）和过频的注射间隔（≤3个月）。
5.肉毒毒素制剂的差异性肉毒毒素是生物制剂，由于产毒菌株、毒素种类、生产过程的制作工艺不同，特别是纯化、干燥的方法和赋形剂不同决定了各产品的特性，可以认为没有两个肉毒毒素品牌是完全相同的。具体表现为各品牌的纯度、分子量、效力、弥散度和抗原性不同。临床应用方面体现在药物的保存条件、有效期长短、疗效和持续时间、注射局部疼痛和过敏反应、局部和全身副作用及抗体产生不同。因此不同品牌的肉毒毒素制剂不具有等量换算的特点。FDA特别指出，本次通用名的设立是为了强调不同品牌肉毒毒素之间的差异和防止药物临床使用的混淆。肉毒毒素产品的单位效价仅针对该品牌自身，其临床剂量和生物活性不能进行比较或按比例转换。
6.治疗的适应证和临床应用（图1.6）图1.6肉毒毒素的应用
常见适应证·肌张力障碍
·眼睑痉挛
·口下颌一面一舌肌张力障碍
·痉挛性斜颈
·喉部肌张力障碍（构音障碍型和呼吸型）
·躯干肌张力障碍·肢体肌张力障碍
·任务相关性肌张力障碍（例如，书写痉挛或其他职业相关的痉挛）
·其他局部/节段性肌张力障碍
临床应用：其他运动障碍病·眼睑张开失用
·偏侧面肌痉挛
·偏侧咬肌痉挛
·纤维搐颤
·震颤（肢体、头颈部、声带、下颌）
·腭肌阵挛
·局限性运动和发音抽动障碍（包括抽动秽语综合征）
·肌蠕动
·痉挛状态（卒中、脑瘫、头部创伤、多发性硬化等）
·痛性强直
·磨牙症
·口吃
·连带运动
·神经性肌强直
·僵人综合征
·破伤风
·神经根病继发肌肉痉挛
临床应用：腺体分泌过多疾病·局灶性多汗症（腋下、手掌、足底和面部）
·流涎（流涎/涎腺囊肿/多涎）
·多泪
·鼻部分泌物过多或鼻溢液
·味觉性出汗
临床应用：眼部疾病
·斜视
·甲状腺功能亢进性上睑退缩
·眼球震颤
·睑内翻
·保护性眼睑下垂
·振动幻视
临床应用：疼痛性疾病·紧张性头痛（伴颅周肌压痛）
·慢性偏头痛
·丛集性头痛
·带状疱疹后遗神经痛
·肌筋膜疼痛
·颗下颌关节综合征
·三叉神经痛
·关节炎
·冻僵肩
·腰痛（腰骶部扭伤及后背部痉挛）
·网球肘及其他运动损伤
临床应用：泌尿、胃肠道及盆底疾病·咽下缩肌痉挛
·失弛缓症（食管下段括约肌痉挛）
·肥胖（胃远端）
·Oddi括约肌痉挛
·肛裂、便秘
·神经性膀胱功能亢进：膀胱逼尿肌一括约肌协同失调
·膀胱括约肌痉挛·良性前列腺增生
·盆底失弛缓症
·阴道痉挛/肛门痉挛
临床应用：美容方面·面部除皱（额纹、眉间纹、鱼尾纹、颈纹）
·面部不对称
·瘦脸·瘦肩·瘦臂·瘦腿
·促进伤口愈合，减少疤痕
·整形外科围手术期固定
临床应用：其他·抑郁症
·腺体、内分泌细胞调节的应用（生长激素/肢端肥大症）
7.肉毒毒素制剂的保存和稀释国内上市的两种肉毒毒素制剂除其主要成分A型肉毒毒素外，保妥适尚含有人血白蛋白，衡力所用的辅料为蔗糖、右旋糖酐和明胶。规格为每支含A型肉毒梭菌毒素50U或U，有效期为2-3年。肉毒毒素制剂应冷冻或在-5℃以下的环境冷藏和运输，配制后可保存于2~8℃的环境中，4h内使用。根据中国卫生部的相关规定，肉毒毒素制剂目前在国内需按毒麻药品实施管理，应有专门人员负责药品登记、用备锁冰箱保管。保妥适或衡力采用无菌、无防腐剂的生理盐水（注射用0.9%NaCl）稀释，现用现配。用注射器抽取适量的稀释液（表1.1）调配至所需浓度。
表1.1稀释液的配比
由于肉毒毒素注射局部的弥散范围与剂量浓度和容量相关，稀释度根据临床需求适当调配。如需相同剂量情况下，眼周或喉部小型靶肌肉注射时，为了作用局限、减少弥散，在同等剂量的情况下可考虑高浓度、低容量注射，而下肢大型靶肌肉注射时可考虑低浓度、高容量注射，注意稀释度过低时肉毒毒素易失效，应尽快注射。
肉毒毒素稀释溶解的方法不当将造成药物的生物活性和疗效降低，同时还相当于类毒素注射，增加抗体形成的机会。在溶解稀释过程中不可用力冲注、摇晃，应尽量减少抽吸次数及泡沫形成。
保妥适或衡力均为真空包装，配制后应为无色至略显黄色的澄清液体，如配制发现真空消失或有结块现象，应废弃并联系厂家。本药品只能单次使用，剩余溶液应丢弃（图1.7）。
图1.72U保妥适在不同稀释程度的弥散程度
8.肉毒毒素治疗的注意事项
肉毒毒素局部注射治疗是有效的对症治疗方法，可暂时减轻或缓解症状，改善生活质量，大多数情况下并不是治愈疾病。尽管有良好的安全性，但如果不是适应证、治疗技术等掌握得不够或治疗效果达不到患者与家属的期望，会引起不良结果和不必要的麻烦。
所以治疗前首先注意要明确诊断疾病，特别是发现可针对病因治疗的疾病，避免延误有效治疗，导致疾病进展和造成功能障碍。此外需排除禁忌证：肉毒毒素治疗的绝对禁忌证为制剂的任意成分过敏；相对禁忌证有妊娠和哺乳期妇女、患有凝血性疾病或同时进行抗凝治疗者、注射部位感染、合并全身性神经肌肉病，如重症肌无力、Lambert-Eaton综合征；运动神经元病等；服用影响神经肌肉接头的药物，如奎宁、氨基糖苷类、吗啡等；闭角型青光眼。
9.注射前的准备工作合理把握适应证，选择明确的治疗目标，权衡利弊，以最大限度减轻症状和改善功能为目的，避免矫枉过正或发生严重的不良作用。告知患者肉毒毒素治疗的相关事项，包括作用机制、有效率、疗效持续时间、可能发生的不良反应及疾病的其他治疗选择。与患者和家属沟通，达成共同的、合理的治疗预期。对症治疗并非治愈手段，尤其是复杂的运动障碍性疾病，很难恢复至完全正常。首次治疗前签署书面知情同意书。保存记录患者的临床表现的视频资料，治疗前后进行对比。这类疾病共病精神疾病较常见，必要时请精神卫生科会诊。
10.注射方法注射者必须具备相关疾病知识、熟悉注射部位的解剖生理，最好具有一定的肌电图或超声定位检测技能。注射部位避免用酒精消毒，如必须则干燥后再注射，因为酒精可降低肉毒毒素的活性。首先根据临床症状及体征，必要时通过影像学和电生理方法辅助定位靶组织，为确保肉毒毒素注射入靶组织，如唾液腺需超声引导，深层靶肌肉或临床相对复杂多变、治疗效果不佳者，常需要在肌电图和/或超声的引导下准确定位注射，肢体、肌肉特别是肌痉挛状态时需加电刺激器帮助定位。其次注入靶组织的合适部位如头颈部肌肉，多点注射可增加疗效并减少局部的不良反应，四肢肌肉则倾向于局限在肌腹中央注射。注射剂量应个体化，从小剂量开始，探索最小的有效剂量。注射剂量参考指南的推荐和经验报道，根据累及部位、痉挛肌肉大小、痉挛程度、既往治疗反应和副作用而适当调整。注意不同厂家生产同类型肉毒毒素制剂的剂量不能简单地进行互换。注射过程中应充分压迫止血，特别是出、凝血功能障碍，服用抗血小板或抗凝药物的患者及眼周皮肤松弛的老年患者。
肉毒毒素注射后发生过敏反应者非常罕见，但应准备肾上腺素和其他抗过敏措施以防万一。注射完毕后继续留院观察15~30min，特别是首次或颈咽喉深部注射时，注意观察有无过敏反应和局部血肿。注射局部表面遗留的消毒碘色最好半小时后再清洗。告知患者日常
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