欧洲神经病学联盟肌萎缩侧索硬化ALS
6月21日是“世界渐冻人日”，医院神经内科组织研究生翻译了年欧洲指南（ALS研究进展缓慢，年指南是最近的一版指南），供医务人员、患者、家属参考，希望能给您带来帮助！
2.告知诊断
告知患者ALS诊断时的沟通方式需要技巧。如果执行不当，效果可能是毁灭性的，会给患者带来被遗弃感并破坏医患关系(III级)。多数被调查的患者和护理人员表示，他们对医生传达ALS诊断的方式并不满意(IV级)。对其他致命疾病的研究证明使用特定技术的沟通方式会有一定优势（表5）。如果利用较为充足的时间、采用有效的沟通策略对诊断进行解释分析(IV级)，患者及护理人员会更满意。相反，冷酷无情的告知诊断结果可能会影响家人/护理人员对丧亲之痛的心理调整(IV级)。
建议
1.诊断结果应由了解患者情况的医生告知(GCPP)。
2.医生应首先询问患者已经知晓或怀疑的内容。(GCPP)。
3.应当面告知诊断结果，并确保有充足的时间进行讨论解释(建议至少45-60分钟)。可提供该疾病相关的知识材料、支持性组织及信息丰富的网址。对本次讨论内容的相关资料总结可能对患者及护理人员(GCPP)有所帮助。
4.向患者保证他们不会被医疗服务体系遗弃，并将得到专业的ALS护理团队(如果有)的支持和神经科医生的定期随访。最好是在2-4周内安排第一次随访(GCPP)。
5.避免以下行为：拒绝明确诊断，提供不恰当的信息，强加不必要的信息，传递信息时态度冷漠，完全夺走或不提供治疗希望（GCPP）。
表5医生应该如何告诉患者ALS的诊断？
任务
建议
地点
安静、舒适、私密
结构形式
亲自的，面对面的形式
方便的时间(至少45-60分钟)
足够的时间保证过程不匆忙或中断
进行眼神交流并坐在患者身边
参会者
在会议前了解患者的家庭、情感和社会境况、病史以及所有相关的检查结果。充分了解所有的信息。
有患者的亲属在场，亲属数医院工作人员是一种优势。请一名临床护理专家或社会顾问。
说什么
了解病人已经知道的情况
确定病人想知道多少关于ALS的信息并相应调整你的信息
给出一个坏消息即将来临的温暖提示
整个告知过程可能需要分段进行
使用正确的ALS术语，注意不是运动神经的“消耗磨损”
解释疾病的解剖知识(画一个简单的图)
如果患者表示想知道疾病的整个病程，要诚实的讲出可能的进展和预后，但要给出较为广泛的时间维度，并认识到任何预测的局限性
告知目前尚无治愈方法，症状会逐渐恶化
提到预后因人而异，有些患者能存活5年、10年或更长时间。
确认并感知患者的反应，并允许情感表达
口头、书面和/或用录音带的形式总结讨论内容
留出时间提问
保证
承认这是毁灭性的消息，但也要给予希望寄托，如研究进展、药物试验和疾病的因人而异。
解释ALS的并发症是可治疗的
保证将尽一切努力维持患者的正常功能，并且尊重患者的治疗决定
保证患者将继续得到护理，绝不会被遗弃
告知患者的亲属人员(提供联系方式和宣传册)
告知神经保护治疗(即利鲁唑)和正在进行的研究
讨论参与研究治疗方案的机会(如果有)
愿意听取病人意见
怎么样告知
情感态度:温暖，关心，同理心，尊重
要诚恳和有同情心，但不伤感
根据患者不同情况个体化地给出信息；允许病人口述他(或她)被告知的内容
语言
选择易懂、谨慎，又直接的语言；不用委婉语或医学术语
3.多学科护理
专门的多学科诊疗中心（三级中心）可以为ALS患者提供最优的诊断和管理服务体系。医院的队列研究与基于人群的队列研究之间的比较已证实转诊偏倚的存在：在多学科诊疗中心就诊的患者年龄更小，病程更长（II级）。但是，在两项研究（II级）中已证明多学科诊疗使ALS患者的生存获益，且与延髓型ALS患者相关性更高，另一项研究则未能证实多学科诊疗的有效性。相较于普通诊所（II级），就诊于多学科诊疗中心的患者住院次数较少、住院时间较短。而增加利鲁唑的治疗和无创通气的使用，注意营养支持以及更早地寻求姑息治疗服务，可能是多学科诊疗中心患者的生存率更高的原因。三级中心更多的提供适当的辅助设备和器械一定程度上可提高ALS患者的生活质量（III级）。
建议
1.应为ALS患者提供多学科综合护理。在多学科诊疗中心就诊可以延长其生存期、减少并发症（B级）并提高生活质量（C级）。
2.多学科临床团队应包括或随时可邀请以下专家：神经科医生、呼吸内科医生、消化科医生、康复内科医生、社会咨询师、职业治疗师、语言治疗师、呼吸治疗师、专科护士、理疗师、营养师、心理学家、牙医和姑息治疗医生(GCPP)。
3.通常应每2–3个月对患者进行一次检查，初次诊断后的几个月或疾病的后期需行更频繁的检查，若疾病进展缓慢则应减少检查的频率。治疗团队应在每次随访之间定期与患者及其亲属保持联系（GCPP）。
4.理想情况下，患者应由同一名神经科医生对其进行定期随访，且该神经科医生应与其基层保健医生(家庭全科医生)密切联系(GCPP)。
5.医院为中心的多学科临床诊疗团队、基层卫生保健部门、姑息治疗团队和社区服务之间，必须有高效的沟通和协调渠道(GCPP)。4.ALS护理者和护理负担
ALS会导致患者独立性逐渐丧失以及日常生活活动中对帮助的需求增加，随之看护者对患者的护理时间也会逐渐延长。护理负担与个人和社会局限性以及心理和情感问题相关（IV级）。护理人员经常搜索有关ALS的信息，并且从做出诊断到关于预先医疗指示和临终护理等决策过程，许多护理人员积极参与医患之间的互动。某些ALS症状会给护理人员带来压力，若患者失去了有效沟通的能力，护理人员可能会在智力和情感上变得孤立。使用增强型高科技可替代通讯设备可帮助沟通。多项研究表明，为患者提供机械通气会给护理人员造成特别的压力，即降低他们的生活质量，增加呼吸机管理的责任，增加本已高昂的护理费用(IV级)。许多ALS患者-护理者夫妇在性行为方面存在困难，已报道的问题有性欲下降、伴侣的被动性，以及护理者的被动性，最常见的原因是ALS导致的身体虚弱和身体形象的改变(Ⅳ级)。
来自英国和德国的队列研究中有一半的ALS患者在家里去世。对患者终将死亡的预期可能会增加护理人员的困扰和焦虑。然而，诺伊德特等人提出，如果采取了适当的姑息治疗措施，大多数ALS患者可以平静死亡，不会因窒息死亡（IV级）。
从患者被确诊开始，一些护理人员就经历了痛苦的过程。在导致心理异常的过程中，对未来失去亲人的预想和最终结果本身的作用一样重要。护理人员面临着情绪崩溃、被迫改变生活安排和经济困难的风险。
建议
1.护理人员在疾病过程中的双重作用应该被认可：他们是患者最重要的资源，但他们自己也会受到影响，作为护理人员的需求也需得到解决(GCPP)。
2.理想情况下，应从诊断之时开始重视护理人员，同时保持患者的自主权（GCPP）。
3.考虑护理人员自身的健康需求。必要时应提供身体、心理和精神支持（GCPP）。
4.保持患者与护理人员之间的沟通很重要（GCPP）。
5.应将平静死亡过程的可能性告知患者及其护理人员/亲属(GCPP)。
6.应向所有护理人员提供丧亲咨询和支持。5.神经保护治疗/疾病修饰治疗
迄今为止，利鲁唑是唯一一种在四项I类研究中被证明能够减缓ALS进程的药物，Cochrane综述也已发表。每天口服mg利鲁唑可在治疗18个月后使患者1年期存活率提高15％，生存期延长3个月。该药物治疗有明显的剂量效应。接受利鲁唑治疗的每11名患者中，有1人死亡时间可延迟12个月。这些研究不包括早期疾病患者。后来，来自五个临床数据库的IV期回顾性研究表明，总生存期（即整个疾病过程）可能延长6个月（III级），10个月（IV级），12个月（IV级），14个月（IV级）或21个月（IV级），尽管这些估计几乎都会受到统计偏倚的影响。
该药安全性高，几乎没有严重的副作用。在服用利鲁唑的患者中，有26％的患者出现疲劳，而接受安慰剂的患者出现疲劳的比例为13％（NNH=8，即使用试验性疗法治疗8个病人可能导致1例损害）。
虽进行性肌萎缩症（PMA）/原发性侧索硬化症（PLS）患者没有纳入利鲁唑试验中，但病理和遗传学研究表明，某些PMA和PLS患者属于ALS综合征范畴，因此也可能受益于该药物（IV级）。
利鲁唑对晚期ALS患者的作用甚微，而是否需要及何时终止治疗尚不明确。不幸的是，许多其他药物已在ALS中进行了测试，结果均为阴性（依达拉奉试验结果更晚发表）。
建议
1.ALS患者应每天口服利鲁唑治疗，每天2次，每次50mg（A级）。
2.应在诊断后尽早开始治疗（GCPP）。应与患者和护理人员讨论对治疗效果的现实期望和潜在副作用（GCPP）。
3.PMA，PLS或遗传性痉挛性截瘫（HSP）的患者通常不应予以利鲁唑治疗（GCPP）。
4.不论家族因素如何，所有症状逐渐进展的MND患者和携带SOD1突变基因的患者均应接受利鲁唑治疗（GCPP）。
5.目前，没有足够的证据推荐使用维生素，睾酮，抗氧化剂（如辅酶Q10和银杏叶），静脉注射免疫球蛋白疗法，环孢素，干扰素，克帕松，KDI三肽，神经营养因子（包括脑源性神经营养因子，胰岛素样生长因子1和美卡舍明），头孢曲松钠，肌酸，加巴喷丁，二甲胺四环素，干细胞或锂进行治疗（GCPP）。6.对症治疗
对症治疗旨在提高患者和护理人员的生活质量。当症状严重以至影响正常生活时，应予以对症支持治疗。
流涎
流涎（面肌无力或唾液分泌过多）是ALS患者的常见症状，可致其无法正常社交。临床中常嘱患者口服阿米替林（3次/日，10mg/次）控制症状，但目前尚无正式研究证实其疗效。阿托品滴剂（0.5％或1％，舌下给药，3-4次/日）作用时间短，可用于口唇干涩和流涎交替出现的患者。格隆溴铵（雾化吸入或静脉注射）已被证明对帕金森病患者有效（I类），但尚无关于ALS的研究。皮下注射东莨菪碱（3次/日，1.5mg/次）可减少唾液流量（IV类），但由于在老年患者中常出现意识模糊或影响膀胱正常功能的副作用，因此需要格外注意。有随机试验及相关研究表明，通过向患者唾液腺注射A型肉毒杆菌毒素(IV类)和B型肉毒杆菌毒素（I类），可使难治性流涎患者的唾液减少，且具有良好的耐受性，但由于该治疗手段可能会加重吞咽困难并导致严重后果，因此对于存在严重延髓麻痹的患者需谨慎选择。此外，有四项研究表明对唾液腺的外部放射治疗也可以达到令人满意的效果（IV类）。同时，外科手术干预可能会引起浓稠粘液分泌增加等问题。
建议
使用阿米替林、东莨菪碱（经口或经皮）或阿托品滴剂（舌下给药）治疗ALS患者的流涎症状（GCPP）。
1.对于难治性流涎患者，向腮腺和/或下颌下腺注射肉毒杆菌毒素是有效的，且普遍耐受性良好（B型肉毒杆菌毒素为B类，A型毒素为C类）。
2.当药物治疗失败时，可以尝试唾液腺放射治疗（GCPP）。
3.不建议手术干预（GCPP）。
支气管分泌物
有球部症状或者呼吸功能不全的患者通常存在咳痰困难。对于接受无创通气治疗的ALS患者，而且痰液堆积是导致预后不良的危险因素。鼻腔、喉部、气管、支气管和肺部的黏膜会持续产生浆液和粘液。用痰液溶解剂类药物（如愈创甘油醚或N-乙酰半胱氨酸），β受体拮抗剂（如美托洛尔或普萘洛尔)(IV类)，抗胆碱能支气管扩张剂（如异丙托溴铵），茶碱，甚至速尿可能有用，但尚无在ALS中进行的对照研究。非对照临床试验表明，通过面罩连接的咳痰机对ALS患者有效（IV类)。
建议
1.痰液溶解剂可能有效（GCPP），如N-乙酰半胱氨酸（-mg/次，3次/日）。
2.β受体拮抗剂搭配生理盐水雾化，抗胆碱能支气管扩张剂，痰液溶解剂以及速尿，上述药物可尝试组合使用。痰液溶解剂仅限用于尚保留较好的咳嗽能力的患者（GCPP）。
3.患者和其照顾者应学会人工辅助咳嗽等辅助呼气动作的技巧（或可由理疗师进行）（GCPP）。
4.咳痰机对于患者呼吸可能是有帮助的，特别是在有急性呼吸道感染的情况下（GCPP）。
5.可使用便携式家用吸痰装置（下图）和室内加湿器（GCPP）。
假性球麻痹所致情绪不稳
无论是否存在球部运动症状，至少50%的ALS患者都会出现与认知障碍无关的情绪不稳。严重的假性球麻痹症状（如病理性哭泣、发笑或打哈欠）会影响患者的社交及生活质量。最常用的药物是三环类抗抑郁药和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs），其有效性已在小样本安慰剂对照试验及病例分析中证实（IV类）。两项随机对照实验证实，固定剂量配比的氢溴酸右美沙芬和奎尼丁在改善强哭强笑、提高生活质量方面有效（I类），该药物目前已被美国食品及药物管理局（FDA）批准。
建议
1.告知患者及其亲属，情绪不稳症状是由于ALS对脑部的影响所致，而非另一种额外的心理障碍（GCPP）。
2.严重的情绪不稳应进行治疗（GCPP）。通常情况下，抗抑郁药物如阿米替林（特别是对于有流涎症状的患者）、氟伏沙明和西酞普兰是有效的（C类）。
3.联合使用氢溴酸右美沙芬和奎尼丁的有效性已被证实（A类）。
肌肉抽筋
ALS患者可能出现比较严重的抽筋症状，夜间尤著。一项随机对照试验未能证实四氢大麻酚对于治疗ALS患者中重度抽筋症状有效（I类）。一项非盲小样本预试验显示出左乙拉西坦的有效性（IV类）。出于安全性考虑，奎宁硫酸盐已被FDA禁用。然而，近期有关于非ALS患者抽筋症状的综述发现，与安慰剂比较，奎宁硫酸盐治疗是有效的，且两组严重不良事件的发生无明显差异。此外，还有一些其他疗法也已被尝试，包括按摩、体育锻炼、热浴水疗、卡马西平、安定、苯妥英和维拉帕米，但缺乏针对ALS的对照研究。
建议
1.可尝试使用左乙拉西坦，若无效或出现副作用，奎宁硫酸盐（毫克/次，2次/日）可能会有效（GCPP）。
2.物理疗法、体育锻炼和/或水疗可能有效（GCPP）。
痉挛
物理疗法是治疗ALS患者痉挛状态的主要手段，其有效性已被证实（III类）。尽管目前尚无针对ALS的对照研究，但一些其他干预措施，如水疗、热疗、冷疗、超声、电刺激、化学去神经术以及外科治疗在少数患者中也有使用。在ALS患者中，鞘内注射巴氯芬比口服更有助于缓解ALS患者的难治性痉挛及由此产生的肌肉疼痛，从而显著改善患者生活质量（IV类）。尽管尚无针对ALS患者的试验，但加巴喷丁（-2毫克/天）、替扎尼定（6-24毫克/天）、美金刚（10-60毫克/天）、丹曲林（25-毫克/天）、四氢西泮（-毫克/天）以及安定（10-30毫克/天）已在临床中使用。目前已有A型肉毒杆菌毒素成功治疗患者牙关紧闭和喘鸣症状的个案报道。
建议
1.常规物理疗法有助于缓解严重的肌肉痉挛（GCPP）。
2.抗痉挛药物（如巴氯芬和替扎尼定）可以在临床中试用（GCPP）。
3.若口服药物后痉挛症状依然严重，巴氯芬鞘内注射疗法可能会有帮助（GCPP）。
4.可以考虑在32-34摄氏度温水池中进行水疗锻炼，冷冻治疗也可以考虑（GCPP）。
抑郁和焦虑
ALS患者和护理人员会常出现抑郁和焦虑问题，前者在确诊和临终阶段尤为常见。目前还没有针对ALS抗抑郁药的正式研究，但是根据经验，三环类抗抑郁药（如阿米替林）和SSRIs（如艾斯司肽普兰）可能是有效的。对于晚期患者，米氮平可能比SSRIs和阿米替林耐受性更好。此外，患者的其他症状（如流涎、失眠、感情淡漠、食欲减退等）也会不同程度地影响到抗抑郁药的选择。目前针对ALS的抗焦虑药物还没有系统性的研究。一些抗抑郁药（如艾司西酞普兰）具有抗焦虑作用，但可能仍需同时口服安定或舌下含服劳拉西泮。
建议
1.ALS带来的抑郁问题需要用合适的抗抑郁药治疗，如阿米替林、SSRI或者米氮平。SSRI可能更适宜年龄较大或存在认知损伤的患者（GCPP）。
2.治疗焦虑可以使用安非他酮或苯二氮平类药物，如地西泮（片剂或栓剂）、氯羟安定片（2-3次/天，0.5毫克/次）或舌下含服劳拉西泮（GCPP）。
失眠和乏力
失眠在ALS患者病程末期几个月比较常见，这种情况可能是由抑郁、抽筋、疼痛和呼吸困难等多种原因造成的，应该予以鉴别并对症治疗。阿米替林和唑吡坦是最常用于治疗ALS患者失眠的药物。乏力常常出现，这种症状可能是由内源和/或外源性问题导致的。一项非盲研究和一项小样本I类研究显示，莫达非尼显著减轻疲乏感的需治数为1.6，但尚无针对于ALS患者长期疗效的研究。
建议
1.阿米替林、米氮平或适当的安眠药物（如唑吡坦）可用于治疗失眠（GCPP）。
2.可以考虑使用莫达非尼治疗乏力症状（A类）。
静脉血栓
ALS患者有更高的深静脉血栓（DVT）风险，年发生率至少2.7%。这种风险的增加不依赖于患者年龄，但与其活动受限和呼吸功能障碍程度有关。目前尚无针对ALS患者DVT处理措施的研究。
建议
1.患有DVT的患者应使用抗凝药（药物临床试验管理规范）。
2.针对DVT危险因素采取最佳的管理方式，建议采用理疗、肢体抬高和加压袜等手段预防。
3.目前没有足够证据推荐使用抗凝剂进行预防性治疗。
相关链接：
欧洲神经病学联盟肌萎缩侧索硬化（ALS）临床处理指南（中文版）-1
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