病例分享肝脏多发占位性病变1例

本期“病例分享”为您带来1例肝脏多发占位性病变，该病例来自医院消化内科，于“全国肝病疑难与经典病例征集与巡展活动年度总评会”中获得三等奖。此病例再次力证了临床医生不能过分依赖于检查报告单，应有自己的临床思维。且看该例患者诊治医生在现有证据不能准确解释疾病时，是如何寻找线索找到突破口的？

指导老师：陈东风教授

汇报者：赖姝婕

（医院消化内科）

一、病例介绍

　　患者女，67岁，因“反复腹泻1年，发现肝脏占位3天”就诊。患者1年前无明显诱因出现腹泻，排稀糊样便，约2～3次/日，外院行肠镜检查发现“直肠散在小溃疡”，诊断为“溃疡性结肠炎”。1年以来上述症状反复发作。就诊前3天于外院行腹部彩超发现“肝脏多发实性占位”。患者既往有“慢性肾小球肾炎”及“高血压”病史，血压最高达“/90mmHg”，家族中无传染病及遗传病史。

　　查体：全腹软，无压痛、反跳痛及肌紧张；肝脏下缘位于右锁骨中线上距肋下缘6cm，正中线上距剑突6cm，质地中等，边缘钝，肝区压痛及叩击痛（-），脾脏未满意扪及，移动性浊音（-）。

　　辅助检查：门诊腹部彩超示①肝脏多发实性占位（较大者约6.4cm×4.7cm）；②脂肪肝；③胆囊壁息肉样病变；④右肾囊肿。

　　初步诊断：①肝癌？②溃疡性结肠炎（初发型、直肠型、缓解期）；③慢性肾小球肾炎；④高血压2级（高危组）。

　　入院后检查：肝功：AST35.9U/L、GGT.9U/L、LDH.8U/L；肾功：尿酸.6μmol/L；凝血象：D-二聚体.80μg/L（正常值：μg/L）；血常规、生化、粪便常规、尿常规未见明显异常；肿瘤标志物未见明显异常；胸片、心电图未见明显异常。

　　上腹部增强CT：动脉期，肝脏边缘不规则，肝实质密度不均，多发结节强化；动脉后期，多发结节低密度影，边缘强化，部分呈“牛眼征”，有结节融合征象（图1）。符合转移性肝癌影像学表现。考虑到转移性肝癌原发病灶常发生于消化道（图2），拟行无痛胃镜检查，患者拒绝（自诉5月前胃镜检查未发现明显异常）；行中、下腹部增强CT检查示①肝脏多发占位性病变，②右肾囊肿（图3）；第一次肠镜检查，结肠未见明显异常（图4）。

　　上述检查均未能提示转移性肝癌原发病灶来源，故仔细整理患者各项检查结果。患者肝脏病灶虽为随机分布，但是最大病灶及融合最明显的部位均位于左半肝。根据门静脉引流的分区理论（图5），左半肝脏肿瘤供血除了肝动脉多来源于肠系膜下静脉回流，而肠系膜下静脉区域供血以左半结肠为主，据此，我们考虑左半结肠肿瘤转移可能。精读腹部增强CT发现：直肠下端左侧壁可见一结节影，紧贴黏膜，大小约0.8cm×1.1cm×1.0cm，增强后不均匀强化，周围脂肪间隙清晰，盆腔未见有肿大淋巴结（图3）。指肛检查：直肠近后壁可扪及一蚕豆大小包块，无压痛，指套退出可见血染。第二次肠镜检查：直肠距肛周3cm处可见一大小约1.0cm×0.8cm新生物表面充血，顶端有凹陷，覆有污秽苔，边界清楚；超声肠镜示病变呈低密度，突破肌层，甚至浆膜层（图6）。

　　直肠病灶组织活检：细胞较小，呈多边形或卵圆形，细胞排列方式呈巢状，核分裂像少见；免疫组化：CK（+）、SYN（+）、CD56（+）、S-（±）、HMB（-）、Ki-67（约3%）（图7）。考虑直肠神经内分泌瘤，结合免疫组化，倾向G2。B超引导下肝脏肿块穿刺活检示细胞学形态与直肠病灶组织细胞学形态一致，免疫组化相符[CK（+）、SYN（+）、CD56（+）、CgA（-）、CK20（-）、Ki-67（5%）、CEA（-）、Hepa（-）、CK/18（+）、AFP（-）]（图8）。

　　最后诊断：①直肠神经内分泌瘤（G2）伴肝转移；②右肾囊肿；③高血压病2级（高危组）。

图1.上腹部增强CT表现

图2.原发肿瘤与常见转移部位

图3.中、下腹部增强CT表现

图4.第一次肠镜表现

图5.门静脉引流分区

图6.第二次肠镜表现

图7.直肠病灶组织病理表现

图8.肝脏肿块穿刺活检病理表现

二、临床诊治思维过程

　　患者因门诊腹部彩超显示肝脏多发实性占位，考虑肝癌可能而入院。入院后上腹部增强CT检查显示肝脏多发占位性病变随机分布、大小近似，部分呈“牛眼征”，考虑转移性肝癌，寻找原发病灶。转移性肝癌原发病灶常发生于消化道，而腹部增强CT检查、肠镜检查均未见明显异常；后研读门静脉引流分区理论，考虑左半结肠肿瘤转移可能，精读腹部增强CT片发现直肠下端左侧壁可见一结节影，紧贴黏膜；再次行肠镜检查，发现直肠新生物，对直肠病灶组织和肝脏肿块进行活检，发现二者细胞学形态一致，免疫组化相符，至此明确诊断为直肠神经内分泌瘤伴肝转移。

　　神经内分泌瘤（neuroendocrinetumor，NET）是起源于肽能神经元及神经内分泌细胞的异质性肿瘤，具有侵袭及转移能力，主要发生于胃肠道、胰腺及肺。神经内分泌瘤分为功能性和无功能性，可产生5-羟色胺代谢产物或多肽类激素。根据胚胎时期的不同起源将NET按前、中、后肠进行分类。消化道神经内分泌瘤（GI-NET）发病率在消化道恶性肿瘤中居第二。WHO年消化系统肿瘤分类将胃肠道神经内分泌肿瘤分为：NET、神经内分泌癌（neuroendocrinecarcinoma，NEC）和混合性腺神经内分泌癌（mixedadenoendocrinecarcinoma，MANEC）。我国GI-NET最常见的发病部位是胰腺及直肠，占所有GI-NET的48%～61%，男性多于女性。临床症状无特异性，大多数为非功能性，没有与激素分泌相关的类癌综合征症状（面部潮红、多汗）。患者可有大便习惯改变、肛周坠胀感、便次增多、腹痛、腹泻、便血等，肝脏转移引起的占位也可引起相应症状。

　　直肠神经内分泌瘤（rectalneuroendocrinetumor，RNET）根据分化程度和增殖速率（必须计数核分裂象及Ki-67标记率）分为：NET（G1）、NET（G2）、NEC（G3）。其特异性标志物为：①血清嗜铬素A（CgA），约60%～80%的GI-NET存在CgA升高，同时应排除PPI长期应用、慢性胃炎等造成的肠嗜铬样细胞增生及慢性肾功能不全；②突触泡蛋白（Syn）和神经元特异性烯醇化酶（NSE）也可协助诊断神经内分泌肿瘤，但其灵敏度和特异度均不高；③５-羟吲哚乙酸（5-HIAA）是５-羟色胺的代谢产物，有类癌综合征的RNET患者有必要检测尿（24h）中5-HIAA；④嗜铬素B（CgB）、CD56、胰多肽（PP）、HCG-β等在部分RNET中也可升高。RNET是一种有恶性潜能、生长缓慢的肿瘤，相较于一般的NET在诊断时约24%有局部转移及27%有远处转移，RNET在诊断时仅有3%的局部转移及4%的远处转移。肝转移是最常见的远处转移，也是最常见的死亡原因。

　　RNET的诊治流程：

注：转移倾向：核分裂象增多或Ki-67增高，固有肌层浸润，淋巴管、血管浸润；内镜下出现内陷、溃疡、异常颜色等表现。

　　RNET的内镜治疗：适应证包括①肿瘤直径＜1cm；②影像学检查未提示固有肌层浸润、淋巴结及远处转移。术后病理提示具有转移高危因素或切缘阳性，应做补救性内镜下切除或经肛门局部切除术。内镜下切除方式：内镜黏膜切除术（endoscopicmucosalresection，EMR）和内镜黏膜下剥离术（endoscopicsubmucosaldissection，ESD）。Zhong等对RNET内镜下切除方式的荟萃分析显示：与EMR相比，ESD的完全切除率更高，并发症发生率及肿瘤复发率相似，但手术时间更长[1]。

　　RNET的手术治疗：是局限性肿瘤的主要治疗手段，可根治性切除的患者5年生存率可达80%～%。虽然大部分RNET已存在转移，但手术仍在降低肿瘤体积（减瘤、改道）中起重要作用，若能进行R0切除，切除转移病灶也是治愈的潜在选择。其他减瘤手段也极为重要，如射频消融术和肝转移灶的栓塞/化疗。如年轻患者、无肝外转移证据并且原发灶可切除的部分患者可考虑肝移植。

　　RNET的内科治疗：包括化疗、靶向药物治疗及放疗，其中化疗可使用生长抑素类似物改善类癌综合征，如长效奥曲肽（20～30mg，im，q4w）；靶向药物治疗能延长无进展生存时间。

　　RNET伴肝转移的外科治疗：治疗原则与直肠腺癌相同，对于单个转移灶或多个转移灶但位置比较局限的应尽量切除。如果晚期肿瘤患者出现了难以耐受的类癌综合征症状，可通过手术切除、射频消融等措施减轻肿瘤负荷以缓解症状。部分患者可考虑肝移植，比如年轻患者、无肝外转移证据并且原发灶可以切除。经导管肝动脉栓塞（TAE）/肝动脉栓塞化疗（TACE）可使55%～%患者症状缓解，20%～80%的肿瘤缩小（客观缓解），但副作用发生率高。若有以下情况者TAE/TACE疗效较差：①超过75%的肝脏有转移病灶；②原发部位肿瘤未切除；③伴有肝外转移病灶。

　　患者情况小结：患者肠道肿瘤约1.0cm×0.8cm，但已浸润肌层，不能行内镜下治疗。肿瘤病灶位于直肠距肛周3cm处，不能行经肛门切除术。直肠原发灶未切除时，肝脏介入手术疗效差。患者拒绝内科治疗，自行出院。患者随访，目前无特殊不适，PS评分为0分。

三、诊疗体会

　　RNET的特点包括：①常见症状少见疾病：～年仅有篇中文文献报道NET，其中～年关于RNET的25篇，RNET伴肝转移仅有2篇；②病情严重但症状轻微：无疼痛、乏力、纳差、消瘦等表现，PS评分为0分；③小病灶可有大转移：RNET大多数病灶位于距肛缘10cm以内，直径多＜10mm，淋巴结及肝脏转移最为常见，因此ENETS指南建议：接受细胞毒药物或生物治疗的RNET患者应每3个月随访1次，接受根治性手术后每3～6月随访1次，随访时间应＞5年，同时建议每隔3个月进行1次生化检查，每隔6个月1次影像学检查；④治疗多样但效果差：有转移的患者中位生存时间仅33个月；⑤症状隐匿早诊不易：长期RNET可能也与溃疡性结肠炎密切相关，其通常位于黏膜下层，超过50%的RNET易在溃疡性结肠炎好发部位出现；⑥临床思维引导溯源，精读影像准确把握，病理诊断是NET诊断的金标准，影像学检查是临床诊断、预后判断及治疗方案选择的基础。临床医生不能依赖于检查报告单，应有自己的临床思维，对于现有证据不能准确解释疾病的时候，需要寻找线索找到突破口。

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（来源：《国际肝病》编辑部）

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