呋塞米口服生物利用度高
鉴于以上研究结果,尽管新型利水剂的出现曾为肝硬化低钠血症的治疗提供了新的希望,但其治疗作用难以持续,无法改善患者生存率,且副作用多,价格昂贵,现有的利水剂目前均不推荐用于肝硬化低钠血症的治疗
1.肝肾综合征的发病机制:hrs也是肝硬化的常见并发症,其病理生理基础为肾血管痉挛收缩、肾血流量减少、肾皮质灌注不足,发病机理仍未完全阐明研究表明,下述因素参与了hrs的发生:
(4)白三烯、血栓素a2、f2异前列烷和内皮素-1等血管活性物质合成增加,进一步影响肾血流量或肾小球微循环血流动力学,加重肾功能损伤
(1)一般处理:i型腹部痛性痉挛hrs患者应置于重症监护病房,并严密监测尿量、出入量、血压、生命体征,防止合并感染,中心静脉压监测有助于控制液体出入量b受体阻滞剂在发生i型hrs后是否应该继续使用或停药,目前尚无相关研究;也没有研究探讨hrs患者是否可行腹腔穿刺不过,对于大量腹水患者,穿刺放腹水可缓解症状,临床一般可结合患者具体情况酌情考虑hrs一经确诊后,利尿剂必须停用螺内酯可引起高钾血症,禁用于i型hrs患者,呋塞米在l型hrs中用药的安伞性和有效性未经证实,但可能有助于增加尿量、维持有效循环容量稳定,有学者建议必要时可在严密监测中心静脉压下谨慎使用
肝肾综合征
学术争鸣:肝硬化腹水治疗的若干问题
3.肝肾综合征的预防:i型hr血管痉挛性头晕s通常可逆,大部分都具有一定诱因,早期发现和祛除诱因十分重要据统计,约70%i型hrs合并有感染,尤其是自发性细菌性腹膜炎(sbp)或泌尿系感染,其它常见的诱因还包括食管胃底曲张静脉破裂出血、利尿剂使用不当、过度腹腔穿刺放腹水、病毒复制或酗酒等导致的急性肝炎发作等
因此,目前建议的hrs预防措施包括正确使用利尿剂及穿刺放腹水等诊疗方案、大量放腹水同时补充白蛋白、尽快控制消化道出血、对sbp高危人群采用抗生素预防sbp发生等在sbp患者中使用白蛋白有助于预防hrs己酮可可碱也可能成为hrs预防的有效药物此外,嗜酒病人应戒酒,有病毒复制的患者可适当选用抗病毒药物
4.肝肾综合征的治疗:ⅱ型hrs可被认为是顽固性腹神经性痉挛水患者全身严重血流动力学紊乱在肾脏的表现之一因此,其治疗主要为针对顽固性腹水的处理而本文重点讨论i型hrs的处理
需要与hrs鉴别的主要是休克和血容量不足导致的肾前性肾功能损害和器质性肾病,其中最困难的是i型hrs和肾小管坏死的鉴别持续的hrs也可导致肾小管坏死,一项回顾性研究发现,对65例肌酐升高但没有血尿及蛋白尿的肝硬化hrs患者进行肾活检,几乎所有标本都存在肾小管损伤,这进一步增加了鉴别诊断的难度肝硬化患者可以进行肾穿刺活检,但应充分评估活检的受益与风险尿钠水平、尿/血清渗透压比值无助于hrs及肾小管坏死的鉴别;部分与肾小管坏死相关的尿检分子及蛋白标志物,如132-微球蛋白、肝型脂肪酸结合蛋白、白细先天性肌斜颈胞介素-18及肾损伤分子1等,在i型hrs中的价值尚未被明确尿中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白(ungal)是近年来新发现的hrs分子诊断标志物之一,研究表明ungal在hrs相关感染、i型hrs、ii型hrs患者尿中浓度分别约391、147、43μg/g肌酐,均显著低于急性肾小管坏死(417μg/g肌酐),也显著高于正常人和肾前性氮质血症患者,认为其可能有助于hrs的鉴别诊断
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hrs可分为2型,i型为急进型,以急性进展型肾功能衰竭为表现神经性面肌痉挛,2周内血清肌酐增高达2.5mg/dl(221μmol/l),24小时肌酐清除率降至1.5mg/dl(133μmol/l),或24hr肌酐清除率
上海第二军医大学附属长征消化内科曾欣 谢渭芬
4.低钠血症的治疗:
2.低钠血症的诊断及分型:过去曾将血钠低于130mmol/l作为肝硬化低钠血症的诊断标准但近期多数学者建议,根据普通人群诊断标准,将血钠低于135mmol/l者判断为低钠血症,而血钠低于130mmol/l可作为需要干预的指标肝硬化低钠血症分为2型:血容量增多型及血容量减少型血容量增多型即稀释性低钠血症较为常见,伴有水肿和腹水,常自发产生或继发于肝硬化并发症,尤其是细菌感染,部分患者也可能与过量输注低张液体,如5%葡萄糖水有关血容量减少型低钠血症则常由过度痉挛性斜颈中医治疗使用利尿剂所致
2.肝肾综合征的诊断及分型:1994年美国腹水俱乐部制定了hrs的诊断标准,2007年进行了修订,2012年仍基本沿用该标准该诊断标准将hrs定义为:(1)具有肝硬化腹水;(2)血清肌酐水平>1.5 mg/dl(133μmol/l);(3)利尿剂撤停并每天使用1g/kg白蛋白(最大剂量100d)扩容2天后,肾功能状况不能持续改善至肌酐水平因此,很多学者建议根据临床经验,对可疑hrs患者也按照hrs治疗
1.低钠血症的发病机制:肝硬化患者低钠血症的发生与精氨酸加压素(avp)分泌异常相关avp合成于下丘脑视上核和室旁核,储存于垂体后叶,受下丘脑渗透压感受器和位于心脏和大血管的压力感受器调节肝硬化患者,尤其是腹水患者,肝功能受损和门脉高压导致内脏血管扩张,有效循环甲状腺弥漫性病变血量不足,动脉血压下降,激活压力感受器,刺激avp非渗透性分泌增加,导致肾远曲小管和集合管上皮细胞对水的通透性增加,髓袢升支粗段对钠的主动重吸收也增加,且重吸收水大于钠,引发稀释性低钠血症除avp外,内皮素、一氧化氮等扩血管物质也参与肝硬化低钠血症的进展此外,肝硬化患者常伴有消化道症状,出现进食减少、呕吐、腹泻、上消化道出血,加上不适当限钠、利尿、放腹水等医源性损害,均可能导致低钠血症
(1)限水及补充高渗钠溶液:血容量减少型低钠血症应适当增加钠的摄人,并调整利尿剂用量临床处理的难点是稀释性低钠血症由于上述患者存在明显的水钠潴留,临床常建议病人适当限制水的摄入但限制水的摄人尽管可能避免血钠进一步下降,上海南山医院对于改善已有的水钠潴留状态却效果不佳,严格限水(水摄入小于1l/d)仅能改善小部分患者的血钠目前尚无临床试验观察限水的疗效,大部分病人也无法耐受严格限水;因此各指南并未推荐限水作为低钠血症的常规治疗过去部分学者曾建议在严重低钠血症(血清钠低于120mmol/l)时可考虑使用高渗氯化钠溶液但近期的多项指南指出,尽管补充高渗氯化钠溶液可能部分改善低钠血症,可是维持时间很短,并且容易诱发严重水肿及腹水(参考文献)由于大部分肝硬化患者低钠血症并无显著症状,且补充高渗氯化钠溶液导致血钠水平迅速上升所导致并发症的风险远远超过低钠血症本身的危害,因此,多数情况下不推荐其使用但若血钠水平低于110mmol/l或下降过快,可适当补充高渗治疗痉挛性斜颈医院氯化钠溶液,使用过程应严密监测患者尿量、体征及电解质水平,24小时血钠水平上升速度不应超过12mmol/l(以3%高渗透氯化钠溶液改善血钠低于110mmol/l肝硬化患者低钠血症为例,滴注速度一般不超过8ml/h,每24小时补充量不超过100ml,期问注意尿量和电解质变化)
(2)血管收缩剂:白蛋白具有扩容、抗氧化、抗炎作用,被认为可能改善hrs尽管有研究发现对于伴有严重肝病的sbp患者,抗感染同时联合使用白蛋白可显著降低i型hrs发生率及死亡率,但目前研究未能提示白蛋白单独使用能改善已有的hrs现有的治疗方案多采用白蛋白和缩血管药联合使用
(2)容量不足及低血压刺激压力感受器和容量感受器,激活肾素-血管紧张素一醛固酮和交感神经系统,肾血管收痉挛性斜颈按摩手法缩,肾灌注减少.肾小球滤过率下降
有研究证实,对肝硬化合并上消化道出血的患者预防性使用抗生素可降低感染及i型hrs的发生率对基础胆红素≥68μmol/l(4mg/dl)或肌酐≥88μmol/l (1 mg/dl)的肝硬化合并sbp患者,抗感染同时联合使用白蛋白(第1天1.5g/kg体重,第3天1g/kg体重)可显著降低i型hrs发生率及死亡率2000年有研究指出己酮可可碱可预防急性重症酒精性肝炎导致的hrs近期一项研究发现对于肌酐清除率41～80ml/min的肝硬化腹水患者,1200mg/d已酮可可碱治疗6个月可改善血钠水平,降低平均动脉压,使其肌酐水平维持稳定;而安慰剂对照组患者血钠降低,肌酐水平有所升高;认为己酮可可碱可预防肝硬化腹水患者发生hrs
笔血管痉挛性头疼谈:肝硬化低钠血症的处理
目前,临床最常用的血管收缩剂是特利加压素(tp),且一般多采用tp与白蛋白联合治疗2008年报道了两项tp治疗hrs的较大规模随机对照研究其中一项研究共纳入46例患者,分别给予tp1～2mg/4h静脉注射,联合白蛋白静脉滴注(初次1g/kg体重静滴,以后20～40g/d)或单独静脉滴注白蛋白,最长疗程2周,结果联合治疗组43.5%患者肾功能改善,而对照组肾功能改善率仅8.7%另一项研究共入组56例患者,一组给予tp1mg/6h静注,并联合白蛋白治疗,4天后若血清肌酐水平较基础水平下降相关阅读:
肝硬化
低钠血症
(3)补充白蛋白:关于补充白蛋白治疗低钠血症的报道不多1990年,mccormick等报道使用白蛋白静滴治疗4例肝硬化腹水合并低钠血症,其中3例痉挛性斜视取得满意疗效,2007年jalan等发表了迄今为止唯一一项随机对照研究摘要,提示对24例肝硬化腹水伴低钠血症(低于130mmol/l)患者分别给予限水、限钠或限水、限钠联合蛋白(40g/d静滴)治疗,7天后补蛋白组平均血钠水平由124mmol/l上升至132mmol/l,并发症少于不补蛋白组上述研究结果提示补充白蛋白可能对低钠血症的治疗有效,但研究例数较少,未见后续类似报道,结论有待于进一步大规模临床研究证实,目前还未推荐用于低钠血症的常规治疗
低钠血症
3.低钠血症与肝硬化的预后:诸多研究证实低钠血症与肝硬化预后密切相关低钠血症是肝硬化患者死亡率的独立危险预测因素2006年一项涵盖28个中心996例患者的前瞻性研究发现,低钠血症(血清钠水平低于135mmol/l)不仅痉挛性斜颈治疗方法与严重腹水,如难治性、大量腹水及反复腹腔穿刺、肾功能损伤等密切相关,低钠血症患者发生肝性脑病、自发性细菌性腹膜炎及肝肾综合征的几率也大大升高,特别当血钠水平低于130mmol/l时尤为明显londofio等对241例肝移植肝硬化患者的研究发现,术前血钠水平与肝移植术后短期生存率密切相关,血钠水平低于130mmol/l的患者肝移植术后1月内神经系统功能紊乱、感染及肾功能衰竭的比例均显著高于血钠水平正常者,3月生存率仅为84%,也远低于对照组(95%)此后多项研究证实了该结果鉴于低钠血症与肝硬化预后及术后生存率的密切联系,近年来有学者将终末期肝病模型(meld)与血钠水平结合,建立meld-na评分系统,认为其预测肝硬化患者经颈静脉肝内门双下肢痉挛性截瘫体分流术(tips)术后及外科手术后生存率显著优于meld评分不过,近期也有研究指出与meld—na评分比较,严重低钠血症(≤125mmol/l)本身是预测肝硬化合并难治性腹水患者死亡率的更佳指标
(3)肝硬化相关心肌病使心功能受损,导致动脉扩张继发的心输出量代偿性增加不足
其它临床使用的利尿剂还包括阿米洛利、氨苯蝶啶、美托拉宗、双氢克尿噻、托拉塞米、布美他尼、eplenerone等氨苯蝶啶、美托拉宗、eplenerone在肝硬化患者中的用药经验很少阿米洛利利尿效果不如螺内酯,其价格相对较昂贵,一般用于螺内酯导致男性乳房发育时的替代治疗双氢克尿噻容易引起血钠迅速下降,特别是与螺内酯或速尿联合用药时,血钠下降更为明显;痉挛性斜颈怎么治疗此外,双氢克尿噻利尿作用较呋塞米弱,少尿时易导致药物蓄积毒性;长期使用可引起尿酸升高和脂代谢紊乱,增加动脉硬化风险,不推荐用于肝硬化腹水的治疗托拉塞米和布美他尼均是新开发的利尿剂,少数研究认为利尿效果可能优于现有药物,但目前尚缺乏大规模长期用药的随访结果,在进一步证实其性价比优于目前用药前,指南暂未推荐其使用
肝硬化患者凝血功能异常的诊治思路
(1)肝功能障碍导致多种扩血管物质分泌增加、代谓失常,引起内脏血管扩张,导致有效循环血量不足、外周动脉压下降,这可能是hrs发生的启动因素
2000年的一项研究在18例肝硬化腹水患者中使用选择性κ-阿片样受体类似物尼拉伏林(niravoline)0.5～2mg静脉推注,可使患者1小时内尿量痉挛性斜颈能治好显著增加,3小时恢复正常,3小时血钠水平有所上升,但大剂量(1.5～2mg)使用可出现精神神经症状鉴于选择性κ-阿片样受体类似物长期用药存在的严重不良反应,目前研究主要集中于第二类利水剂,此类药物包括利希普坦(lixivaptan)、考尼伐坦(conivaptan)、托伐普坦(tolvaptan)、satavaptan等,可明显增加尿量而不影响尿钠排泄早期的几项研究发现托伐普坦、satavaptan均可改善患者的腹水和低钠血症,减少大量穿刺放腹水次数,提高生活质量,主要副作用为尿频、口渴、乏力、口干、多饮、多尿,安全性在可接受范围内因此,2010年欧洲肝病学会曾推荐对于严重低钠血症(血钠低于125mmol/l)的患者可考虑利水剂治疗
血管后背体位收缩可减轻内脏血管扩张,升高血压,并纠正血管活性物质释放,缓解肾血管痉挛,继而增加肾有效血流灌注和肾小球过滤率,改善肾功能早期研究曾尝试使用奥曲肽治疗hrs一项包含19例患者的随机双盲安慰剂对照交叉研究发现,奥曲肽联合白蛋白治疗并不能改善患者的肾功能;治疗组患者的肌酐清除率、血浆肾素活性、血浆醛固酮和胰高血糖素水平、肾动脉及肠系膜动脉阻力指数与对照组无明显差异
肝硬化是各种慢性肝病进展导致的肝脏进行性、弥漫性病变它严重威胁生命健康,是列于心脑血管疾病、恶性肿瘤、阻塞性肺病之后的重要死亡原因肝硬化晚期可出现多种并发症,包括肝性脑病、感染、肝肾综合征、肝肺综合征、消化道出血、原发性肝癌等肝硬化腹水患者1年血管痉挛性头晕内hrs的发生率约18%,5年内可达38%,一旦发生,存活率很低,预后极差低钠血症是失代偿期肝硬化患者常见的电解质紊乱,在肝硬化患者中的发生率约21.6%～35%,其发生与黄疸、难治性腹水、肝性脑病、肝肾综合征均密切相关,严重影响患者生活质量和生存率,是肝硬化预后不良的重要指标低钠血症与肝肾综合征的诊治是临床肝硬化治疗的重点和难点,我们对近年来的诊治进展作一综述
关于药物的使用方法,一般提倡初始剂量螺内酯100 mg/d,联合用药时加用呋塞米40mg/d,如利尿效果不佳,可3～5d按照螺内酯100mg:呋塞米40mg的剂量增加,最大剂量可达螺内酯400mg/d、呋塞米160mg/d该用药方法可基本保持血钾稳定有两项研究表明80mg呋塞米静脉推注有助于迅速区分利尿痉挛性斜颈剂抵抗及非利尿剂抵抗性腹水,尽早对利尿剂抵抗性腹水开始二线治疗;但反复静脉使用呋塞米可迅速降低肾小球滤过率,导致氮质血症,不建议常规使用由于分次服药可能增加夜尿量、降低依从性,因此美国腹水俱乐部2012年指南指出,利尿剂应早晨顿服使用利尿剂时,应注意监测电解质及体重状况等利尿速度不宜过快,一般无水肿者体重减轻不超过0.5kg/d,水肿者不超过1kg/d值得注意的是,患者疾病状况可能影响利尿剂用药的效果和安全性,如酒精性肝病患者很容易出现低血钾,一旦出现低血钾,必须暂停使用呋塞米;肝移植术后或伴有器质性肾病的患者对螺内酯的耐受较差,容易出现高血钾,可联合使用呋塞米
(4)利水剂:利水剂是目前低钠血症治疗的热点利水剂可痉挛性斜颈选择性促进水排泄,而不影响尿钠排泄,可能改善患者的水钠潴留状态现有的利水剂可分为两种,一种为选择性κ-阿片样受体类似物,可抑制avp释放,另一种为avpv2受体拮抗剂,主要与肾脏远曲小管和集合管的avpv2受体结合,竞争性抑制avp诱导的腺苷酸环化酶和含水通道aqp-2活性,从而促进水排泄
但近期多项研究均不支持利水剂用于肝硬化患者wong等进行的一项迄今为止最大宗随机双盲安慰剂对照研究观察了satavaptan对肝硬化腹水患者的长期疗效及安全性,该研究共入选1200名肝硬化腹水患者,将其分为非难治性腹水、难治性腹水联合利尿剂治疗和不联合利尿剂治疗3组,结果发现,尽管satavaptan治疗可改善低钠血症患者的神经性膈肌痉挛血钠水平,轻度延长腹水重聚时间,但并不能改善肝硬化腹水患者的远期生存率,且和利尿剂联合治疗难治性腹水时,死亡率有所升高,该研究在试验中期被fda终止引近期发表的一份包含1445例患者的关于托伐普坦治疗多囊肾的大规模多中心iii期临床研究报告指出,在961例托伐普坦治疗患者中,约4.9%患者用药期间出现转氨酶升高超过正常值上限2.5倍,其中9例出现严重肝脏相关不良反应,2例因此停药鉴于托伐普坦价格高昂,停药后可迅速再次出现低钠,并且有严重肝损害风险,fda于2013年5月宣布禁止该药用于肝病,包括肝硬化患者晚近的一项meta分析总结了利希普坦、托伐普坦、satavaptan等选择性avpv2受体拮抗剂治疗肝硬化腹水或低钠血症的12项随机对痉挛性肛门直肠痛照研究,共计纳入2266例患者,结果发现avpv2受体拮抗剂可升高血钠水平、降低患者体重并延迟初次进行腹腔穿刺放腹水的时间,但与对照组比较,并不能提高患者生存率(rr=1.06,95%ci=0.90～1.26),两组问食管胃底曲张静脉破裂出血、肝性脑病、自发性细菌性腹膜炎、肝肾综合征及肾功能衰竭的发生率亦无差异,而副作用明显增加(rr=3.97,95%ci:1.78—8.83
肝肾综合征
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笔谈:肝硬化并发症的治疗对策
(2)利尿剂:正确使用利尿剂是避免出现低钠血症的关键早期的一项随机对照研究证实呋塞米(速尿)治疗肝硬化腹水的疗效不如醛固酮拮抗剂螺内酯,因而不建议单独使用santos等对100例肝硬化伴中度腹水分别采用螺内酯或螺内酯联合呋塞米治疗,发现对于非难治性腹水,螺内酯单痉挛性截瘫怎么治药治疗和联合用药同样安全有效,鉴于螺内酯单药治疗的利尿速度较慢,无需频繁调整剂量,认为该方案更适合用于轻中度肝硬化腹水患者的非住院治疗呋塞米和螺内酯联合用药是肝硬化腹水的另一重要经典治疗方案,主要用于难治性及复发性腹水呋塞米口服生物利用度高,与静脉用药比较更少引起肾小球滤过率急剧下降,因而通常选用经口服给药途径近年来多项研究表明,多数腹水患者最终都需要联合用药;联合用药可将90%肝硬化患者的腹水控制在可接受水平;早期采用呋塞米和螺内酯联合用药利尿更快,可缩短控制腹水时间,并避免单独使用螺内酯引起的高钾血症
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