一例罕见佩梅病案例分享

佩梅病（Pelizaeus-Merzbacherdisease,PMD,OMIM）是一种罕见的X连锁隐性遗传的脑白质弥漫性损害性疾病，国外报道的发病率约为1/，临床表现以眼球振颤、进行性痉挛性截瘫、共济失调及精神运动发育迟缓为特征，头颅MRI具有脑白质髓鞘形成落后的异常信号改变。

疾病简介

PMD的致病基因位于Xq22的蛋白脂蛋白（proteolipidprotein1,PLP1,GenBankNM_），PLP1是髓鞘蛋白的主要成分，约占整个神经系统的50-70%，PLP1基因的缺陷可使合成神经髓鞘的物质缺乏，导致正常的髓鞘合成障碍[1]。迄今国外已发现与PMD相关的PLP1基因突变大约种（HumanGeneMutationDatabases），主要有三种突变类型：重复突变、点突变与缺失突变，其中重复突变占PMD病人总数的50%～75%，是PMD最常见的突变类型。

佩梅病的临床异质性较大，佩梅病（Pelizaeus-Merzbacherdisease,PMD）与佩梅样病（Pelizaeus-Merzbacher-likedisease,PMLD）都是罕见的中枢神经系统髓鞘形成障碍性疾病，临床表现均以眼球振颤、进行性痉挛性截瘫、共济失调及精神运动发育迟缓为特征。头颅MRI具有脑白质髓鞘形成落后的异常信号改变[2]。佩梅病的致病基因位于Xq22的蛋白脂蛋白（proteolipidprotein1,PLP1），佩梅样病的致病基因于年定位在Iq41-42的缝隙连接蛋白A12（junctionproteinalpha12,GJA12），目前这两种病均没有生化方法可以诊断，而且根据临床表现二者难以区分，因此，对它们的诊断只能依赖于基因突变分析。

同时临床需要鉴别诊断“蛋白脂蛋白1（PLP1）相关性疾病”，该病是指由PLP1基因突变所致的一组临床宽泛且重叠的疾病谱系，连续的疾病谱系包括从严重脑白质病变的佩梅病（PMD,OMIM）到症状相对温和的痉挛性截瘫（SPG2,OMIM），而且PLP1相关性疾病的致病基因型处于不断发现和更新中，其临床表型之间存在明显的异质性，同时与PLP1相关性疾病表型相似的疾病众多，因此，临床准确诊断这一组疾病存在巨大挑战。目前临床最常采用多重连接依赖的探针扩增（multiplexligation-dependentprobeamplification,MLPA）方法应用MLPA试剂盒进行PLP1基因重复突变检测；全外显子（WES）测序方法进行PLP1及其他需要鉴别诊断的致病基因突变检测，确定基因突变类型，明确基因诊断，辅助临床对佩梅病的诊断。

案例报告分享

主要临床病史

患者出生时起病，目前7个月不能抬头，不能翻身，不会独坐。眼球震颤，四肢肌张力低。全面发育落后，认知稍差，手部动作不协调，不视物，白质发育不良。

考虑患者表型复杂，无特异性，临床无明确的诊断方向，最开始选择家系全外显子测序检测。

家系全外显子测序检测结果

图片来源：赛福基因检测报告

尽管核心家系全外检测结果阴性：检测结果未发现和患者表型相关的致病性或疑似致病性突变，但WES检测分析CNV变异提示患者X染色体q22.2区域存在Kb的重复（包含佩梅病致病基因PLP1），来源于表型正常的母亲，由于全外显子测序的局限性，该片段的重复仍需要更准确的方法判定患者是否和佩梅病有关。

因此下一步患者及其父母继续采用MLPA试剂盒进行PLP1基因重复突变检测验证。

MLPA检测结果

图片来源：赛福基因检测报告

核心家系MLPA结果提示患者X染色体上的片段重复（包含PLP1基因）来自于表型正常的母亲，从而说明WES-CNV提示的可靠性。进一步明确患者的致病原因为PLP1基因的重复突变，从而辅助临床对患者佩梅病的确诊。

小结

PLP1基因相关疾病的临床诊断及鉴别诊断。

图片来源：GeneReviews

图片来源："Pelizaeus–MerzbacherDiseaseandSpasticParaplegiaType2."[3]

总之，PMD是一种缓慢进展性遗传病，临床异质性较大，其致病基因的突变类型（基因型）与表型呈明显相关性，经典型PMD以重复突变为主，先天型PMD以点突变为主[4]。由于患者临床表型具有较大的异质性，基因测序诊断（最优选择全外+MLPA）不仅可以确定诊断，而且和患者临床长期预后密切相关。

参考文献

"33例佩梅病PLP1基因突变分析与5例产前诊断."中国青年遗传学家论坛.

李涛云,etal."9例佩梅病与2例佩梅样病人的PLP1与GJA12基因突变分析."中华医学会第五次全国儿科中青年学术交流大会论文汇编（上册）.

Inoue,Ken."Pelizaeus–MerzbacherDiseaseandSpasticParaplegiaType2."GenomicDisorders18():-.

陈萌,etal."29例佩梅病患儿临床分析与随访."中国女医师大会.

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