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POLG基因相关疾病作者：王春梅王四美陈育才注：原文发表于国际儿科学杂志年11月第42卷第6期DNA聚合酶γ是唯一已知位于线粒体参与线粒体DNA复制与修复的酶，其基因突变将影响其合成的线粒体DNA的质量或数量，导致线粒体突变、缺失或者合成的减少。POLG基因突变引起相关疾病包括广泛的互相重叠的各种临床表型，发病年龄可以覆盖从婴儿期到成年。在顽固性癫痫患者中，POLG基因纯合突变或复合杂合突变的频率高达2．3％，这类患者如果使用丙戊酸钠则会诱发急性肝功能衰竭，因此对任何儿童或青少年难治性癫痫伴或不伴癫痫持续状态，尤其是那些出现精神运动倒退的患儿，应当常规筛查POLG基因突变情况，从而避免因丙戊酸钠应用而导致的肝功能衰竭。
OLG基因；突变；线粒体病；丙戊酸钠
线粒体是细胞内进行有氧呼吸的主要场所。一个细胞包含多个线粒体，一个线粒体中有多个线粒体DNA分子，称为线粒体基因组。线粒体基因组独立于细胞核以外，进化上不同于核起源的DNA。由于线粒体的半衰期短，每隔10—20天需合成新的线粒体和线粒体DNA分子，而DNA聚合酶1是已知唯一位于线粒体并参与线粒体DNA复制与修复的酶，因此其基因突变将影响其合成的线粒体DNA的质量或数量，导致线粒体突变、缺失或者数量的减少，引起广泛的临床疾病表型。首先受累的器官和组织是那些需要能量多的重要器官，如大脑、肝脏、肌肉和心脏。DNA聚合酶γ全酶是由一个的催化亚基(POLG基因编码)和一个的辅助亚基(POLG2编码)形成的二聚体组成。POLG基因编码的蛋白质具有DNA聚合酶、3-5’核酸外切酶和5’dRP裂解酶等活性[1]。辅助亚基的作用是能够在DNA复制时同DNA紧密地结合。DNA聚合酶γ在每个人体细胞重复复制成千上万拷贝的线粒体基因组DNA(mtDNA)。mtDNA编码组成电子传递链13个蛋白，因此DNA聚合酶Υ在维持细胞功能的完整性至关重要。POLG基因敲除小鼠的胚胎致死就是很好的例证。DNA聚合酶1突变如处于核酸外切酶位置将导致酶缺乏复制的保真度，新合成的mtDNA出现点突变、缺失等改变；如突变位于同POLG2辅助亚基连接的地方，可能导致聚合酶活性降低，mtDNA合成量减少[2]。因此，POLG基因突变引起相关疾病包括广泛的互相重叠的各种临床表型，发病年龄可以从婴儿期到成年。目前已经发现至少有6种亚型，本文就这些亚型的临床特征的最新进展进行介绍。
1、POLG基因相关疾病临床特征
1．1Alpers—Huttenlocher综合征(Alpers—Huttenlochersyndrome，AHS)
AHS是POLG相关疾病谱最严重的表型，呈进行性过程，最终发展为严重的脑病，伴有顽固性的癫痫和肝功能衰竭[3]。AHS起病年龄有两个高峰，第一高峰发生在2～4岁之间，另一个发病高峰是17—24岁之间[4]。儿童AHS在生后几周甚至几年内可以是正常的，某些患者在开始阶段只是轻微的发育迟缓。癫痫通常是AHS的主要特征，有50％AHS患儿以癫痫发作作为首发症状。一旦出现癫痫等症状，病程通常进展迅速[4]。早期癫痫发作具有枕叶癫痫发作的特点：呕吐、头痛和肌阵挛。脑电图早期显示在大脑的枕区痫样放电。有些患儿一开始就以癫痫持续状态起病，并随着时间的发展转化为其他形式[5]。癫痫开始可以控制，但随着时间的延长，逐渐发展成为难治性的。大多数患者病程中出现部分性癫痫持续状态[6]。最常见的发作类型是部分性发作、或部分发作继发全身强直一阵挛性发作。需要注意的是，AHS患者如果使用丙戊酸钠(德巴金)，可诱发肝功能障碍，应避免使用。头痛也是AHS另外一种常见的症状，通常伴有视觉感知障碍或有视觉先兆，反映早期枕叶功能障碍，中风和脑卒中样发作也可以发生。运动障碍，如肌阵挛和舞蹈样手足徐动症也常见。除非疾病进展过于迅速，患者过早死亡，神经病变和共济失调可出现在所有AHS患者。由于下橄榄核受累，可出现腭肌阵挛，一些患者可以发展为帕金森综合征，症状开始时，左旋多巴治疗有一定的效果。肌张力低下和腱反射弱可以出现在疾病的早期；而疾病后期，由于皮层神经元功能逐渐丧失而出现痉挛性截瘫。认知功能的丧失可发生在疾病的任何一个时间段，但首发时间和病情的进展速度因人而异，继发感染可使病情快速发展，临床症状包括嗜睡、注意力不集中、语言能力丧失、异常的情绪反应、记忆减退等。认知功能障碍发生的可能原因：脑组织神经元的丧失、难治性癫痫频繁发作、高剂量的抗癫痫药物的使用。随着病情的进展，可因皮质视觉丧失导致失明；视网膜病变(如视网膜色素变性)也可以导致视力减退。少数患者也可以出现听力损失。肝脏的损害一旦出现，可以迅速发展，在几个月内出现终末期肝功能衰竭，其特征通常是低蛋白血症、凝血时间延长、低血糖和高氨血症。肝功能衰竭可由使用丙戊酸钠或者苯妥英钠而诱发。AHS病程依据不同的患者而变异，典型从开始出现症状到死亡的时间是12年。脑电图表现为高电压的慢波活动伴有少量的棘波或者间断的持续性的棘波活动，虽然这种改变非特异性，但可以帮助临床诊断。在持续性部分性癫痫患者，其受累的大脑半球，脑电图可能正常，仅显示局灶性的背景波变慢。AHS患者脑脊液的蛋白质通常增高。AHS的初始病变在大脑皮层，特别是枕叶，随后是小脑、基底节、脑干和丘脑。脑CT或磁共振成像(MRI)在AHS的早期过程可以正常。但随着病情的演变，影像学可以显示胶质细胞增生，以枕叶区域最为明显，并出现广泛性的脑萎缩。MRI的FLAIR和T2图像显示深部灰质核团，尤其是丘脑和小脑高信号增强，下橄榄核也可以检测到异常，这个区域的病变可能同腭肌阵挛相关。
AHS患者尸体大脑的病理改变可以因为疾病进展程度的不同而不同。在疾病的早期，大脑皮质海绵层水肿，星形胶质细胞增生和神经元的损失相当普遍，但随着病程的进展累及到皮质深部，疾病的后期出现胶质细胞增生性瘢痕，整个大脑皮层变薄，通常纹状皮层受累最明显，其次是丘脑、海马和小脑。这些病理特点不同于缺氧损伤、反复发作性惊厥引起的脑损害。肝组织学检查显示巨大的或微多孔状的脂肪变性，小叶中心型坏死，正常的肝小叶结构紊乱，肝细胞丧失或桥接纤维化，再生结节，胆管增生，线粒体增生伴有嗜酸性胞浆，肝硬化发生在疾病的晚期。肝脏病理学特征包括：(1)脂肪肝；(2)胆汁胆管增生；(3)肝细胞的丢失；(4)肝硬化；(5)肝细胞板塌陷；(6)肝小叶结构紊乱；(7)肝的再生结节；(8)肝细胞嗜酸性变，这种改变不是脂肪变性造成的。
1．2儿童肌脑肝病谱系(childhoodmyocerebrohepa—topathyspectrum，MCHS)
MCHS可在出生后不久出现症状，但通常在3岁以内，临床特征是精神运动发育迟缓、乳酸性酸中毒和肌病，可以合并其他器官的线粒体功能障碍症状和体征，如肝功能衰竭、肾小管性酸中毒、胰腺炎、发作性呕吐、听力损失等。癫痫可以在这组患者中发现，但不是诊断的必需条件。肝病可能最为显著，从而导致死亡。有研究报道1例患儿的POLG基因同时存在GS和RC复合杂合子突变，患儿在出生5个月出现症状，表现为脑病、肌张力低下和肝功能衰竭。已经发现POLG基因许多不同突变位点可导致MCHS。多数这些突变是错义突变，突变降低了DNA聚合酶γ的活性，减少了线粒体DNA的复制能力，导致肌肉、脑和肝组织线粒体DNA缺失。mtDNA缺失影响相应组织的细胞的氧化磷酸化功能、减少细胞可利用的能量，从而引起相应的症状和体征[7]。
1．3肌阵挛性癫痫肌病感觉性共济失调(myoclonicepilepsymyopathysensoryataxia，MEMSA)
MEMSA以小脑性共济失调为首发症状，出现在青年期，为亚临床性多发性感觉神经病，癫痫在小脑性共济失调发生几年后出现，开始为右臂局限性的抽搐，之后扩展为全身性的，癫痫反复发作伴有渐进性脑病，经常是顽固性，很难用药甚至麻醉药来控制，MEMSA肌病可以是远端或者近端，表现为运动不耐受[8]。
1．4共济失调神经病变谱系(ataxianeuropathyspectrum，ANS)
ANS的临床特征是共济失调和神经病变，多数患者伴有癫疴陛脑病，癫痫性脑病类似于AHS，但病情发展趋于缓慢。神经病变可能是感觉、运动或混合，病情可能很严重而出现感觉性共济失调。大约25％受累的患者有痉挛发作，临床肌病发生罕见。其他临床表现包括肌阵挛、失明和肝功能障碍。肝脏的表现包括只是轻微酶升高或者严重的肝功能衰竭。精神症状，如抑郁症常见。头痛特别是偏头痛也很常见，可能先于其他症状很多年。ANS最常见的POLG基因突变类型也是AlaThr。目前还不清楚相同的突变可以导致不同的疾病亚型的原因。通常在受累的脑组织出现mtDNA缺失，导致能量产生减少。这可能为共济失调神经病变症状的原因[9]。
1．5常染色体隐性遗传性进行性眼外肌麻痹(auto—somalrecessiveProgressiveExternalOphthalmoplegia，arPEO)
渐进的眼外肌麻痹而没有全身性的症状是arPEO特征性的改变，诊断该病要小心，这是由于有些患者可能在疾病开始为孤立的arPEO，在随后几年或几十年内出现其他症状[9]。
1．6常染色体显性遗传性进行性眼外肌麻痹(auto—somaldominantprogressiveexternalophthalmoplegia，adPEO)
通常成人发病，表现为进行性上睑下垂、斜视。全身性的肌病为最常见的临床表现，患者运动不耐受，容易疲劳。一些患者可有不同程度的感音性神经性听力损失、轴索神经病、共济失调、抑郁症、巴金森症、性腺功能减退和白内障等[9]。
1．7其他亚型
POLG基因突变不仅可以引起上述的Alpers综合征等6种亚型，还可导致其他类型的线粒体病：如进行性眼外肌麻痹、少年型脊髓小脑共济失调．癫痫综合征、感觉性共济失调-神经病一构音障碍．眼外肌麻痹、帕金森病和男性不育症。POLG基因突变还发现同以下疾病有关：遗传性运动感觉神经病、Leigh综合征、MNGIE样疾病，而通常这些疾病同其他基因突变相关。POLG基因CAG重复还同特发性散发性帕金森病以及Friedreich共济失调相关。
2、基因突变特征、诊断和遗传咨询
2．1POLG基因突变特征
POLG基因是由一个聚合酶结构域、连接区域和核酸外切酶域组成的。聚合酶结构域的突变结果在减少mtDNA的合成，突变在核酸外切酶域结果在复制和校对错误，在连接区域错误结果在mtDNA的删除。突变可以是纯合子，但更多的是复合杂合子，即2个突变发生在POLG的一对等位基因的不同位点。不同的突变可以同一个临床表型，同一个突变可以有不同的临床亚型。其中点突变为主要原因，微缺失少见。AlaThr、TrpSer和GlySer是最常见的POLG病理变异位点，占了高达70％的患者[10]。已经发现个不同类型的POLG突变。AHS的患病率是1／，但在一些特定人群可以发现具有较高的频率。AHS为隐性遗传，一般需要同时检查到两个病理突变，分别来自父母。最常见的引起AHS的POLG基因突变是AlaThr，占突变等位基因的40％。其次为WS、GS和TP，其余突变检出率很低。AlaThr突变阻断α亚基结合β亚基的能力，减少DNA聚合酶γ合成DNA的能力，结果导致组织mtDNA缺失[11]。这种改变对需要能量多的组织，如心、脑、肌肉和肝脏影响很大。AlaThr和TrpSer两种突变在北欧人群可能来自共同祖先，AlaThr突变的携带者比例在比利时估计为0．6％，而挪威是1％。TrpSer携带者在芬兰的比例是1：[12]。
2．2诊断
由于POLG突变引起的线粒体疾病表型广泛，临床表现可以随着时间的推移而发生改变，同时可以累及任何器官，而不同器官的受累程度不一，I临床表现相差很大。要诊断POLG需要基因检查结合临床。建议的诊断标准如下：
(1)难治性癫痫、精神运动发育倒退和肝病三联征。
(2)临床上缺乏肝病或其他附加发现，诊断可以通过DNA聚合酶Y基因测序、肝活检或者尸检证实。
(3)其他I临床表现(至少以下11项中的2项)：
a、大脑磁共振波谱显示N一乙酰天门冬氨酸减少，乳酸升高而肌酸正常。
b、脑脊液蛋白升高(mg／L)。
c、重复磁共振成像或计算机断层扫描发现脑萎缩(脑的中央比皮质改变明显伴脑室扩大)。
d、至少一次脑电图显示阵发性多灶性活动伴有高波幅慢波(—0MV)棘波或多棘波。
e、皮质盲或视神经萎缩。
f、异常视觉诱发电位与正常视网膜电图。
g、骨骼肌和肝脏中的定量线粒体检查发现线粒体缺失(平均35％)。
h、骨骼肌和肝脏发现DNA聚合酶1活性缺乏(10％)。
i、在缺乏急性肝衰竭的情况下，至少有一次血或脑脊液乳酸(3mmoL／L)升高。
j、肝线粒体呼吸链测试发现单纯的线粒体电子传递链复合体IV缺乏或复合体IV缺乏伴有其它电子传递链复合体缺陷如I、Ⅲ、Ⅳ复合体(低于20％正常)。
k、同胞中有患Alpers-Huttenlocher综合征者。
2．3遗传咨询
POLG相关疾病，AHS、MCHS、MEMSA、ANS和神Eo是一种常染色体隐性遗传方式。然而adPEO表现为常染色体显性遗传方式。对于常染色体隐性遗传表型，杂合子携带者一般是无症状的，携带者的后代：患病的概率是25％，成为携带者的概率是50％，不患病和无携带的正常人的概率是25％。对于常染色体显性遗传表型：先证者父母一方为患者，其同胞遗传这个病理变异的概率是50％。
3、展望和建议
本病尚无有效的治疗手段，主要是支采用支持疗法对症处理。对那些需要在肝脏代谢的药物应当减少使用剂量。然而最近有报道生酮饮食可以有效控制AlpersHuttenlocher综合征的癫痫持续状态[14]。由于惊厥难以控制，肝功能进行性恶化，患者多在发病后3个月一12年死亡。死亡的主要原因为癫痫持续状态和肝功能衰竭，尤其是应用丙戊酸钠后诱发的急性肝功能衰竭。早期认识本病可以避免丙戊酸钠应用而导致的肝功能衰竭。对例儿童难治性癫痫而无肝病表现的POLG基因的三种最常见类型的突变进行研究，发现POLG纯合突变或复合杂合突变的突变率是2．3％9[15]，目前有专家建议，对任何儿童或青少年难治性癫痫伴或不伴癫痫持续状态，尤其是那些出现精神运动发育倒退的患者，应当常规筛查POLG基因突变情况[16]。致命的VPA诱导的肝毒性的发生率随年龄的增加而减少，成人的发生率是1／，然而2岁以内的孩子接受包括VPA与其他抗癫痫药物的治疗，其肝毒性发生率可高达1／。因此，对于2岁以下的儿童如果使用VPA，目前建议常规筛查POLG基因的突变情况，特别是最常见的三个突变位点[17]。然而，中国汉族人El是否也有类似的高频突变位点，需要通过研究才能证实。
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